Cancer bronchique primitif

I/ Situation du problème

Le cancer est la première cause de mortalité chez l'homme ; il représente 30% des décès chez l'homme tous âges confondus et 46% des décès entre 55 et 65 ans.

Le cancer est la deuxième cause de mortalité chez la femme après les maladies cardio-vasculaires ; il représente 20% des décès chez la femme tous âges et 50% des décès entre 50 et 65 ans.

Le cancer bronchique est le cancer le plus fréquent chez l'homme ; il est le quatrième cancer chez la femme. La mortalité par cancer bronchique est 9 fois plus élevée chez les hommes que chez les femmes.

II/ Facteurs de risque

Liés à l'environnement
Le tabac est le facteur de risque essentiel, surtout pour les cancers bronchiques à petites cellules qui lui sont presqu'exclusivement liés. Mais il en existe d'autres, professionnels en particulier.
Le pronostic des non-fumeurs atteints de cancer bronchique est moins mauvais que celui des fumeurs.
Liés à l'hôte
Environ 11% des fumeurs développent un cancer bronchique.
Les études épidémiologiques ont montré qu'un fumeur moyen avait environ 14 fois plus de risque d'avoir un cancer bronchique dont 2,5 fois plus attribuables à des antécédents familiaux de cancer bronchiques.
Les enzymes impliqués dans le métabolisme des carcinogènes du tabac, et susceptibles d'être modifiés, incluent la famille glutathion-S-transférase et les enzymes du cytochrome p450.

Réf :  Fox JL, Rosenzweig KE, Ostroff JS. The effect of smoking status on survival following radiation therapy for non-small cell lung cancer. Lung Cancer 2004;44:287-93 Tsao AS, Liu D, Lee JJ, Spitz M, Hong WK. Smoking affects treatment outcome in patients with advanced nonsmall cell lung cancer. Cancer 2006;106:2428-36

III/ Sur le plan opérationnel

Prévention

Primaire : elle porte sur le tabac ; c'est certainement la méthode la plus efficace, mais aussi la plus difficile à mettre en œuvre.
Chimique : elle vise à faire revenir en arrière, supprimer ou prévenir la carcinogénèse ; de nombreux produits ont été utilisés (vitamine A, rétinoïdes) sans grand succès ; elle pourra être envisagée dans le contexte d'une détection précoce.

Dépistage

Il vise à identifier la maladie à un stade où elle est asymptomatique et guérissable.
Il n'a pas fait la preuve de son efficacité dans le cancer bronchique.

CONDUITE GENERALE

1/ Les signes d'appel
2/ L'imagerie thoracique
3/ L'endoscopie DIAGNOSTIC
4/ Le bilan d'extension
5/ Le traitement GUERISON ?

Dans la plupart des cas les cancers bronchiques sont diagnostiqués tardivement.

Les symptômes et signes évocateurs de cancer bronchique peuvent être liés à
la tumeur
son extension loco-régionale
sa dissémination métastatique
un syndrome paranéoplasique
Mais la découverte peut aussi se faire lors d'un examen systématique (dépistage ; bilan d'une autre pathologie).

A. La tumeur
Empruntés le plus souvent
toux (syndrome bronchique), signe d'appel le plus fréquent
wheezing (obstruction proximale)
broncho-pneumopathies
suppuration : abcès pulmonaire
envahissement loco-régional
        douleurs (atteintes pleurales, pariétales)
        dyspnée
        paralysie phrénique
        dysphonie
        dysphagie
        fistule trachéo-oesophagienne
        compression cave supérieure
        syndrome de Pancoast et Tobias
        syndrome pleural

Propres à la tumeur : rares
hémoptysie
Dans une enquête en médecine générale, 7,5% des premières hémoptysies se sont révélées être liées à des cancers bronchiques ; cette proportion montait à 17% chez les hommes de plus de 75 ans (Jones, 2007).

Réf : Jones R, Latinovic R, Charlton J, Gulliford MC. Alarm symptoms in early diagnosis of cancer in primary care: cohort study using General Practice Research Database. BMJ 2007;334:1040

B. L'extension
Signes généraux : 3 signes cardinaux : asthénie, anorexie, amaigrissement. Un amaigrissement 5% du poids habituel du sujet en quelques mois, est considéré comme un facteur de mauvais pronostic dans les cancers broncho-pulmonaires.
Métastases

C. Les syndromes paranéoplasiques
Ensemble de signes cliniques accompagnant la présence du cancer. ils sont nombreux et n'ont pas de valeur pronostique spécifique.
Liés à des substances sécrétées par les cellules cancéreuses ou à la réaction de l'organisme face à la cellule cancéreuse.
Ils peuvent être la première, et longtemps la seule, manifestation du cancer.
Leur persistance après un traitement à visée curative signe la persistance de cellules néoplasiques non éliminées.
Leur réapparition, après une résection complète, signe la rechute tumorale même si aucun signe n'est encore perceptible.

Le diagnostic de cancer bronchique doit être suspecté chez tout fumeur qui a connu un changement récent de ses symptômes respiratoires.

Une fois le diagnostic évoqué le malade doit avoir un
bilan clinique sur 
    les signes d'appel
    le thorax (sans oublier les aires sus-claviculaires)  
    les sites métastatiques les plus fréquents
    les contre indications thérapeutiques potentielles
    l'état général et nutritionnel 
bilan complémentaire (cf infra)

Radiographie (F + P) : c'est l'examen d'imagerie initial qui permet de faire l'hypothèse d'un cancer broncho-pulmonaire

Lésion primitive = Opacité
	rétractile, systématisée atélectasie
	non rétractile	parenchyme (apex)
			dans ses formes périphériques,  opacité ronde pulmonaire aux limites floues et irrégulières souvent spiculées ; ces images sont, dans la majorité des cas, homogènes mais, quelquefois, excavées.
		hilaire
		médiastino-hilaire
Drainage lymphatique

Scanner
La TDM du thorax  (étendue en région sous-diaphragmatique jusqu'aux surrénales) est considérée comme l'outil de base pour la stadification T et N des cancers bronchiques.
Préalable à l'endoscopie bronchique, elle en augmente le rendement ; elle permet aussi les reconstructions.

Lésion
	primitive = Opacité
	rétractile, systématisée	atélectasie
	non rétractile	parenchyme (apex)
			dans ses formes périphériques,  il se traduit par une opacité ronde pulmonaire aux limites floues et irrégulières souvent spiculées ; ces images sont, dans la majorité des cas, homogènes mais, quelquefois, excavées.
		hilaire
		médiastino-hilaire
		envahissement pariétal
Drainage lymphatique : relais hilaires (N1) puis médiastinaux (N2)

Réf : Laroche C et al. Role of computed tomographic scanning of the thorax prior to bronchoscopy in the investigation of suspected lung cancer. Thorax 2000;55:359-63

Autres

échographie
RMN 2 indications
         contact vasculaire
         apex
PET scan
Il est devenu un élément essentiel du bilan d'extension des cancers broncho-pulmopnaires ; il dépiste toutes les lésions dont la taille est > 1 cm ; sa seule limite est l'extension cérébrale

Au total :
Suspicion de cancer (clinique ; radiographie  thoracique) TDM thoracique qui permet d'analyser 
la tumeur (T) 
son drainage lymphatique (N) 
les métastases (M) intra-thoraciques, hépatiques et surrénaliennes en un seul temps.

L'endoscopie bronchique est l'examen de base pour le diagnostic des obstructions bronchiques.

Elle permet de :

1/ Localiser la lésion
Ce critère est essentiel pour la classification T, N, M. Toute tumeur dont la partie proximale dans l'arbre bronchique se situe à moins de 2 cm de la caréna est classée T3.
L'autofluorescence permet de découvrir des lésions dysplasiques suspectes.

2/ Décrire la lésion      bourgeon       infiltration       compression extrinsèque

3/ Faire des prélèvements      Fibroscopie (± imagerie) aspiration ; brossage ; lavage ; biopsie         Bronchoscopie rigide permet des prélèvements plus importants ; exceptionnellement nécessaire aujourd'hui

Résultats A - Diagnostic anatomo-pathologique 2 grands cadres :      carcinome à petites cellules (PC)       carcinomes non à petites cellules (CBNPC) ; environ 80%          épidermoïdes         adénocarcinomes (cas particulier : bronchiolo-alvéolaire) : Tumeur épithéliale maligne présentant des signes de différenciation glandulaire ou de production de mucine (d’architecture acinaire, papillaire, solide ou mixte). Profil immunohistochimique : pancytokératines+, cytokératine 7+, ACE+, TTF1+ (85%)           indifférenciés

Dans les cancers bronchiques, le rendement diagnostic de la biopsie est de :
90 % pour les lésions centrales
80 % pour les lésions périphériques	> 4 cm
60-70 % pour les lésions périphériques	> 2 cm
30 % pour les lésions périphériques	< 2 cm

Il peut être augmenté, selon les cas, par une aspiration, un brossage ou un lavage bronchiolo-alvéolaire.

B - L'immuno-marquage (complément de l'étude morphologique) des prélèvements permet de 
préciser le type anatomo-pathologique de la tumeur primitive
orienter vers un site primitif devant une image suspecte de métastase pulmonaire.

	Autres méthodes diagnostiques
	poumon : ponction sous TDM
	plèvre
	médiastin : médiastinoscopie à droite ; mini-thoracotomie antérieure à gauche ; permettent, en cas de doute, une exploration plus précise des ganglions médiastinaux.

Pour finir

Implications thérapeutiques                          pronostiques Décision par comité pluridisciplinaire Procédure d'annonce programme personnalisé de soin remis au patient Déclaration pour exonération du ticket modérateur (affection de longue durée : ALD) En cas de risque professionnel certificat de demande de reconnaissance au titre de la maladie professionnelle considérée

La décision thérapeutique s'inscrit dans une stratégie souvent complexe nécessitant des spécialistes différents.
La première décision thérapeutiques est essentielle pour l'avenir.
La décision thérapeutique doit être multidisciplinaire et suivre les recommandations de bonne pratique
Les moyens
Chirurgie
Chimiothérapie
Radiothérapie
Biothérapie
Symptomatique / soins palliatifs
Associations
Sur la lésion primitive
principes : recherche de l'éradication sinon du contrôle
indications thérapeutiques dépendent de
	stade état général type histologique
Sur les métastases
situation exceptionnellement curative, le plus souvent palliative ; le traitement est fonction du type de la métastase et de son risque clinique potentiel.
Exonération du ticket modérateur
Enfin, le diagnostic, la décision thérapeutique et les résultats attendus doivent être expliqués au patient.
Les choix portent sur
durée de vie, faiblement allongée pour la majorité des malades
qualité de vie, élément essentiel compte tenu des résultats objectifs observés lorsque l'exérèse chirurgicale n'est pas possible et des effets secondaires des médicaments
qui doit choisir ?
A priori un malade informé, mais la réalité est plus complexe

Observations générales
Les 2/3 des patients sont inopérables au moment du diagnostic
La grande majorité des opérés rechute
80% des rechutes se font à distance sous forme de métastases
Peu de chance d'augmenter le taux de guérison par un traitement local
Nécessité de trouver un traitement général efficace

STADES	Chirurgie	Radiothérapie	Chimiothérapie	Symptomatique
I		(si malade inopérable)
II	(± chimiothérapie)	(si malade inopérable)
IIIA	T3 N1	T1-3 N2	T1-3 N2
IIIB		N3	N3
		radio-chimiothérapie concomitante dans les stades III
IV		symptomatique	(si ECOG  2)  sinon ?

Résultats

Réf : Mountain CF. Revisions in the international system for staging lung cancer. Chest 1997;111:1710-7

La reprise évolutive par métastase est 2 fois plus fréquente que la rechute locale (20-50% vs 10-25%).

Réf :    Ihde DC. Chemotherapy of lung cancer. N Eng J Med 1992; 327: 1434-4

Mais l'apport de la radiothérapie (qui doit être plutôt précoce) se limite à :
- une diminution du risque de récidive thoracique locale
- une augmentation du taux de survie de 5,4 ± 1,4% à 3 ans, surtout observé chez les malades jeunes et dans les formes localisées
- une faible augmentation de la mortalité par toxicité

Réf :  Arriagada R et coll. Effect of thoracic radiotherapy on mortality in limited small cell lung cancer. A meta-analysis of 13 randomized trials among 2,140 patients. Anticancer Res 1994;14:333-6 Warde P et al. Does thoracic irradiation improve survival and local control in limited-stage small-cell carcinoma of the lung ? A meta-analysis. J Clin Oncol 1992;10:890-5 Pignon J et al. A meta-analysis of thoracic radiotherapy for small cell lung cancer. N Eng J Med 1992;327:1618-24

Association radio-chimiothérapie : une association concomitante est supérieure à une association séquentielle

Relation dose-intensité
La relation entre l’intensification de la chimiothérapie et l’amélioration du contrôle de la maladie reste discutée

Réf :  Klasa R et al. Dose-intensity meta-analysis of chemotherapy regimens in small-cell carcinoma of the lung. J Clin Oncol 1991;9:499-508

La multiplication des programmes de dépistage augmente le nombre de petites tumeurs périphériques conduisant à une exérèse chirurgicale avec un diagnostic anatomo-pathologique de cancer à petites cellules. Ces équivalents de stade I opérés ont des taux de survie à 5 ans qui peuvent être élevés et conduisent à s'interroger sur la règle thérapeutique "non chirurgicale" des cancers à petites cellules stades I et II de la classification TNM dont la nature anatomo-pathologique est connue avant la décision thérapeutique initiale.

Réf Brock MV, Hooker CM, Syphard JE et al. Surgical resection of limited disease small cell lung cancer in the new era of platinum chemotherapy: its time has come. J Thoracic Cardiovasc Surg 2005;129:64-72

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Cancer bronchique Cancer bronchique primitif Sevrage tabagique

Il est impératif pour les malades a priori guéris : cancer bronchique non à petites cellules totalement réséqués
Il est recommandé pour les malades en projet curatif : cancer bronchique à petites cellules limité
Il ne modifie pas le pronostic pour les malades en projet palliatif : cancer bronchique non à petites cellules non réséquable ; cancer bronchique à petites cellules disséminé

Réf :  Tsao AS, Liu D, Lee JJ, Spitz M, Hong WK. Smoking affects treatment outcome in patients with advanced nonsmall cell lung cancer. Cancer 2006;106:2428-36 Videtic GM, Stitt LW, Dar AR, Kocha WI, Tomiak AT, Truong PT, Vincent MD, Yu EW. Continued cigarette smoking by patients receiving concurrent chemoradiotherapy for limited-stage small-cell lung cancer is associated with decreased survival. J Clin Oncol 2003;21:1544-9

Ils sont cliniques, radiologiques et endoscopiques.
Ils permettent de définir la réponse objective et d'envisager la suite de la prise en charge.

Une métastase à distance d’un cancer bronchique le fait classer M1 et en stade IV c’est à dire en projet palliatif. Dans quelques rares cas, une métastase unique peut être réséquée dans un objectif curatif.

Métastases osseuses : l'objectif de leur traitement est d'obtenir le meilleur confort possible pendant la durée de la survie.

Métastases cérébrales : quand elle est unique, résécable et que la lésion primitive peut être contrôlée, la chirurgie d'exérèse doit être conseillée.

Métastases hépatiques : elles traduisent un cancer déjà avancé ; leur traitement est symptomatique.

Métastases surrénaliennes : la coeliochirurgie d'exérèse peut quelquefois être utile, à but curatif lorsque la lésion primitive peut être contrôlée, pour prévenir des douleurs souvent difficiles à contrôler lorsqu'on est en situation palliative.

Métastases pulmonaires : lorsqu'elle est unique il faut savoir penser à un second cancer synchrone ou métachrone (cf cancers bronchiques multiples)...

Les cancers bronchiques multiples
2 situations :
Découverte simultanée de 2 nodules pulmonaires dans 2 lobes ou poumons différents : cancer primitif et métastase ou deux cancers primitifs synchrones ?
Nouveau nodule solitaire pulmonaire 2 à 3 ans après une chirurgie curative : récidive, métastase ou second cancer primitif (métachrone)
 
Le cancer bronchique du sujet âgé

2 considérations distinctes à prendre en compte lorsqu’on planifie le suivi d’un patient traité pour un cancer bronchique, surtout si on était en situation curative :
- prise en charge des complications liées au traitement,
- détection des récidives du cancer et/ou apparition d’un nouveau cancer primitif vu suffisamment tôt pour permettre un traitement potentiellement curateur.

1/ Le suivi des complications devrait être le fait du spécialiste responsable du traitement et devrait durer 3-6 mois.

2/ Les récidives du cancer bronchique primitif apparaissent le plus fréquemment dans les 2 ans mais il y a un risque accru, tout au long de la vie, d’environ 1 à 2% par an de développer un second cancer primitif.

Le programme de surveillance
est recommandé, basé sur des visites périodiques, avec une imagerie et des conseils au patient lui permettant de reconnaître les symptômes,
devrait être coordonné par une équipe multidisciplinaire et surveillé par le médecin qui a fait le diagnostic et initié le traitement du premier cancer.
Les radiographies thoraciques annuelles sont “raisonnables”.
L’utilisation en routine de la tomodensitométrie, des scintigraphies osseuses, de l’imagerie cérébrale et des marqueurs sériques n’est pas recommandée pour les cancers du poumon.
Beaucoup de patients ont des suivis plus importants et plus onéreux malgré le manque d’options curatives pour les récidives ou la preuve qu’un traitement plus précoce conduit à un meilleur résultat.

Cancer bronchique secondaire

A lire

- Quelle surveillance pour les cancers bronchiques - JM Vernejoux 1998
- La place des nouvelles drogues dans le traitement des cancers bronchiques - JP Kleisbauer 1998