respir.com
respir.com
 

Un site de la Fédération Girondine de Lutte contre les Maladies Respiratoires
Association loi de 1901 reconnue d'utilité publique
respir.com

La Revue de RespirWebConférencesDiaporamas & PrésentationsInscriptionContact

Respir.com est un site gratuit mis en ligne pour tous par la FGLMR. Il n'a pas recours à la publicité.

S'il vous est utile, aidez-nous à le maintenir en ligne (Cliquez ici).

base documentaire
contact
collaborateurs
recherche approfondie
imagerie
bibliographies
formation santé
Université de Bordeaux II
tabacologie
cas cliniques

Tuberculose Médicaments
2ème ligne

Créé le 15/07/1999 Auteur : A. Taytard (Mis à jour le 10/06/2012)
Révisé le 10/10/2008 J. Texier  
     

Antibiotique
Action
Proportion mutants résistants
Mode d'action
Effets secondaires
Streptomycine (STZ) extra-cellulaire
bactéricide
    ototoxicité
Amikacine (hors AMM) extra-cellulaire
bactéricide
  Inhibition de la synthèse protéique  
Kanamycine
Kantrex
IM ; 15mg/kg/j
bactéricide 10-6 ribosome ototoxicité
néphrotoxicité
Capréomycine (ATU)
Capastat IM 15mg/kg/j
bactéricide - analogue aminoside

ototoxicité
néphrotoxicité

Thionamides
Ethionamide : Trecator
Prothionamide : Trevintix
PO ; 10-20 mg/kg/j
bactéricide 10-3 Synthèse des acides mycoliques troubles digestifs
hépatotoxicité
Quinolones
Lévofloxacine (hors AMM) 1000 mg/j
Moxifloxacine (hors AMM) 400 mg/j
Gatifloxacine (hors AMM) 400 mg/j
intra/extra-cellulaire
bactéricide (activité proche de celle de l'isoniazide)
10-7 à 10-10 Inhibiteur de l'ADNgyrase  
Cyclosérine (ATU)
Séromycyne
PO ; 10-20mg/kg/j
bactériostatique 10-2 synthèse du peptidoglycane neuro-psychique

Acide para-amino-salicylique (ATU)
PAS, Parasal sodium
PO - inj ; 150-200mg/kg/j

bactériostatique 10-5 synthèse des folates digestifs
hypersensibilité
Linezolide (hors AMM) bactériostatique - inhibiteur de la synthèse protéique  
Thioacétazone (ATU)
Conteben
PO ; 2-3 mg/kg/j
extra-cellulaire
bactériostatique
- acide mycolique hypersensibilité
digestifs
cochléo-vestibulaires
oculaires
20% de Syndrome de Stevens-Johnson chez les VIH

ATU délivrée par l'AFSSAPS

Cibles des médicaments en recherche-développement

L'augmentation des tuberculoses multi-résistantes conduit à développer des médicaments capables d'agir sur les cibles bactériennes engagées dans la biosynthèse ou les mécanismes cellulaires de la perméabilité membranaire et du transport qui sont étroitement liés à la virulence des myobactéries.

Biosynthèse de l'acide mycolique
La membrane de M tuberculosis est extrêmement rigide et contient en grande abondance des acides mycoliques, spécifiques des mycobactéries, qui jouent un rôle important dans la virulence et la persistance des mycobactéries. Cette membrane confère à la bactérie une résistance élevée contre les facteurs anti-microbiens du macrophage.
- méthyl-transférase
- b-cétoacyl carrier protein synthase
- enoyl-acyl carrier protein reductase

Biosynthèse de la paroi bactérienne
enzymes participant à la biosynthèse
- du lipoarabinomannane et du phtiocerol dimycoserosate
- du complexe acide mycolique-arabinogalactane-peptidoglycane
- des isoprenoïdes

Infections tuberculeuses persistantes et latentes

Signalement bactéries-cellules hôtes
Les mycobactéries pathogènes modifient les voies du signalement chez l'hôte ce qui leur permet de survivre et de se répliquer dans les macrophages de l'hôte en bloquant la maturation des phagosomes, prévenant l'apoptose et supprimant la réponse immune anti-bactérienne.

Médicaments en développement

nitroimidazoles
Le métronidazole est actif contre certaines mycobactéries multi-résistantes ; il est actuellement en étude de phase II sur cette cible.

nitroimidazopyranne PA-824
Très efficace contre les mycobatéries multi-résistantes ; bactéricide contre les bacilles dormants.
PA-824 est une pro-drogue des nitroimidazoles ; il est en cours d'étude de phase I.

nitroimidazooxazoles
nitroimidazooxazoles OPC-67683 (delamanid) : association de 4 à 5 antituberculeux (selon OMS) + delamanid 100 mg ou 200 mg ou placebo x 2/j pendant 2 mois ; négativation des cultures : placebo (29.6 %), 100 mg (45.4 % ; p = 0.08), 200 mg (41.9 % ; p = 0.04) (Tarcela Gler, 2012).

diarylquinoline TMC 207
En cours d'étude de phase II comme traitement de seconde ligne des tuberculoses multirésistantes.
Métabolisé par le cytochrome P450, l'adminstration de rifampicine baisse ses taux de 50 %.

oxazolidinones
Linezolide (cf supra), eperezolide, PNU-100480, DA-7157, RBx8700
RBx8700 a une forte activité bactéricide.

éthylène diamide SQ-109
En cours d'étude de phase Ib.

fluoroquinolones
La levofloxacine et la ciprofloxacine sont utilisées dans le traitement des tuberculoses multi-résistantes.
Les données actuelles (insuffisantes) ne permettent pas de les utiliser dans le taitement de première ligne de la tuberculose.
MXFX (8-méthoxy-quinolone) est en cours d'études de phase II (hépatites sévères).
Rifaquine (rifapentine +MXFX) est en cours d'études de phase III.
Gatifloxacine est en cours d'études de phase III.

Réf
Tarcela Gler M, Skripconoka V, Sanchez-Garavito E, Xiao H, Cabrera-Rivero JL et al. Delamanid for multidrug-resistant pulmonary tuberculosis. N Eng J Med 2012;366:2151-60
Tomioka H, Tatano Y, Yasumoto K, Shimizu T. Recent advances in antituberculous drug development and nover drug targets. Expert Rev Resp Med 2008;2:455-71

Conflits d’intérêts : l’auteur n’a pas transmis de conflits d’intérêts concernant les données publiées dans ce texte

Ce site respecte les principes de la charte HONcode de HON Ce site respecte les principes de la charte HONcode.
Vérifiez ici.

Tous droits réservés
© Fédération Girondine de Lutte contre les Maladies Respiratoires (FGLMR) 2017

Usage strictement personnel. L'utilisateur du site reconnaît avoir pris connaissance de la licence de droits d'usage et mentions légales, en accepter et en respecter les dispositions.

Respir.com est enregistré à la C.N.I.L. sous le n°757727 VERSION 1