Tuberculose Médicaments
2ème ligne

Antibiotique	Action	Proportion mutants résistants	Mode d'action	Effets secondaires
Streptomycine (STZ)	extra-cellulaire bactéricide			ototoxicité
Amikacine (hors AMM)	extra-cellulaire bactéricide		Inhibition de la synthèse protéique
Kanamycine Kantrex IM ; 15mg/kg/j	bactéricide	10-6	ribosome	ototoxicité néphrotoxicité
Capréomycine (ATU) Capastat IM 15mg/kg/j	bactéricide	-	analogue aminoside	ototoxicité néphrotoxicité
Thionamides Ethionamide : Trecator Prothionamide : Trevintix PO ; 10-20 mg/kg/j	bactéricide	10-3	Synthèse des acides mycoliques	troubles digestifs hépatotoxicité
Quinolones Lévofloxacine (hors AMM) 1000 mg/j Moxifloxacine (hors AMM) 400 mg/j Gatifloxacine (hors AMM) 400 mg/j	intra/extra-cellulaire bactéricide (activité proche de celle de l'isoniazide)	10-7 à 10-10	Inhibiteur de l'ADNgyrase
Cyclosérine (ATU) Séromycyne PO ; 10-20mg/kg/j	bactériostatique	10-2	synthèse du peptidoglycane	neuro-psychique
Acide para-amino-salicylique (ATU) PAS, Parasal sodium PO - inj ; 150-200mg/kg/j	bactériostatique	10-5	synthèse des folates	digestifs hypersensibilité
Linezolide (hors AMM)	bactériostatique	-	inhibiteur de la synthèse protéique
Thioacétazone (ATU) Conteben PO ; 2-3 mg/kg/j	extra-cellulaire bactériostatique	-	acide mycolique	hypersensibilité digestifs cochléo-vestibulaires oculaires 20% de Syndrome de Stevens-Johnson chez les VIH

ATU délivrée par l'AFSSAPS

Cibles des médicaments en recherche-développement

L'augmentation des tuberculoses multi-résistantes conduit à développer des médicaments capables d'agir sur les cibles bactériennes engagées dans la biosynthèse ou les mécanismes cellulaires de la perméabilité membranaire et du transport qui sont étroitement liés à la virulence des myobactéries.

Biosynthèse de l'acide mycolique
La membrane de M tuberculosis est extrêmement rigide et contient en grande abondance des acides mycoliques, spécifiques des mycobactéries, qui jouent un rôle important dans la virulence et la persistance des mycobactéries. Cette membrane confère à la bactérie une résistance élevée contre les facteurs anti-microbiens du macrophage.
- méthyl-transférase
- b-cétoacyl carrier protein synthase
- enoyl-acyl carrier protein reductase

Biosynthèse de la paroi bactérienne
enzymes participant à la biosynthèse
- du lipoarabinomannane et du phtiocerol dimycoserosate
- du complexe acide mycolique-arabinogalactane-peptidoglycane
- des isoprenoïdes

Infections tuberculeuses persistantes et latentes

Signalement bactéries-cellules hôtes
Les mycobactéries pathogènes modifient les voies du signalement chez l'hôte ce qui leur permet de survivre et de se répliquer dans les macrophages de l'hôte en bloquant la maturation des phagosomes, prévenant l'apoptose et supprimant la réponse immune anti-bactérienne.

Médicaments en développement

nitroimidazoles
Le métronidazole est actif contre certaines mycobactéries multi-résistantes ; il est actuellement en étude de phase II sur cette cible.

nitroimidazopyranne PA-824
Très efficace contre les mycobatéries multi-résistantes ; bactéricide contre les bacilles dormants.
PA-824 est une pro-drogue des nitroimidazoles ; il est en cours d'étude de phase I.

nitroimidazooxazoles
nitroimidazooxazoles OPC-67683 en cours d'étude de phase II.

diarylquinoline TMC 207
En cours d'étude de phase II comme traitement de seconde ligne des tuberculoses multirésistantes.
Métabolisé par le cytochrome P450, l'adminstration de rifampicine baisse ses taux de 50 %.

oxazolidinones
Linezolide (cf supra), eperezolide, PNU-100480, DA-7157, RBx8700
RBx8700 a une forte activité bactéricide.

éthylène diamide SQ-109
En cours d'étude de phase Ib.

fluoroquinolones
La levofloxacine et la ciprofloxacine sont utilisées dans le traitement des tuberculoses multi-résistantes.
Les données actuelles (insuffisantes) ne permettent pas de les utiliser dans le taitement de première ligne de la tuberculose.
MXFX (8-méthoxy-quinolone) est en cours d'études de phase II (hépatites sévères).
Rifaquine (rifapentine +MXFX) est en cours d'études de phase III.
Gatifloxacine est en cours d'études de phase III.

Réf :  Tomioka H, Tatano Y, Yasumoto K, Shimizu T. Recent advances in antituberculous drug development and nover drug targets. Expert Rev Resp Med 2008;2:455-71

Conflits d’intérêts : l’auteur n’a pas transmis de conflits d’intérêts concernant les données publiées dans ce texte