Maladies Pulmonaires infiltratives diffuses

Rappels

Interstitium : cloisons interalvéolaires (épithélium alvéolaire + endothélium capillaire alvéolaire + matrice extracellulaire + cellules interstitielles) ; septa interlobulaires ; tissu conjonctif péribroncho-vasculaire et sous-pleural (schéma).

Syndrome interstitiel : ensemble de signes visibles sur l'imagerie du thorax en rapport avec une atteinte de l'interstitium sans préjuger de l'étiologie.

Fibrose : aspect anatomopathologique comprenant une accumulation de matrice extracellulaire, de collagène, des fibroblastes/myofibroblastes, et qui s’accompagne d’une altération plus ou moins importante de l’architecture pulmonaire ; parfois précédée d’une composante inflammatoire dont elle est le terme évolutif.

Les pneumopathies infiltrantes diffuses (PID) sont des affections caractérisées par une augmentation du tissu pulmonaire, le plus souvent au niveau de l'interstitium, plus rarement des espaces aériens distaux.
Elles forment un groupe hétérogène de maladies et représentent environ 15 % des maladies broncho-pulmonaires.
Sur le plan histopathologique, cette infiltration tissulaire est le plus souvent constituée à la fois de lésions inflammatoires et fibreuses.

On préfère le terme de pneumopathie infiltrante à celui de pneumopathie interstitielle car un certain nombre de PID ont un point de départ alvéolaire et comportent une composante interstitielle très limitée voire absente (ex : protéinose alvéolaire, habituellement rangée dans ce chapitre).

(A. Taytard)
L'incidence des pneumopathies interstitielles diffuses idiopathiques serait de l'ordre de 1 nouveau cas par an pour 10.000 personnes avec une survie estimée à 3 ans après le diagnostic, comparé à 12 ans dans une population appariée non atteinte de la maladie (Sode, 2010).

Les nombreuses PID connues (> 130 étiologies) sont classées différemment selon le critère retenu : étiologique, radiologique, histopathologique, mode de survenue (aigu, subaigu, chronique). D’autre part il est essentiel de prendre en compte l’état immunitaire sous jacent (les PID du sujet immunodéprimé sont dominées par les causes infectieuses++).

Elles surviennent le plus souvent de novo sur un poumon sain, mais elles correspondent parfois à l’exacerbation d’une pathologie pulmonaire chronique sous jacente (fibrose pulmonaire notamment).

clinique : peu spécifique, associant une dyspnée rapidement progressive éventuellement accompagnée de toux, d’un syndrome fébrile, de myalgies et d’une asthénie ;

imagerie du thorax : opacités parenchymateuses diffuses ;

gazométrie sanguine : hypoxémie parfois sévère.

Principaux cadres étiologique
infections : bactéries intracellulaires (mycoplasme, chlamydiae, légionnelle, mycobactéries), mycoses (Pneumocystis jirovecii essentiellement), virus (grippe, VRS, adénovirus, CMV, VZV, HSV, SARS…), parasites (toxoplasme). Le type d’infection est fonction de l’état d’immunodépression sous-jacent (ex : pneumocystose et VIH)
immuno-allergiques environnementales : pneumopathies d'hypersensibilité ; notion de récurrence
médicaments (chronologie), en étant attentif aux nouveaux médicaments (anticytokines, inhibiteurs de la tyrosine kinase)
toxiques : cocaïne, héroïne, crack..
œdème lésionnel ; SDRA
connectivites : LEAD, myosites (dermatomyosite, polymyosite), connectivite mixte
vascularites pulmonaires : Wegener, polyangéite microscopique, Churg et Strauss ; plus souvent responsables d'hémorragies alvéolaires
pneumopathies à éosinophiles aiguës : patients plus jeunes ; le tabagisme joue peut-être un rôle dans le déclenchement de cette pathologie
idiopathiques (syndrome de Hamman-Rich)
exacerbation de PID chronique
rarement : cause tumorale (lymphome, leucostase, carcinome), sarcoïdose alvéolaire aiguë, protéinose alvéolaire aiguë (silico-protéinose)

Diagnostic différentiel : rechercher de principe : insuffisance cardiaque gauche ++

Principaux cadres histo-pathologiques
- Dommage alvéolaire diffus, aspect le plus fréquent
- Hémorragie alvéolaire aiguë
- Pneumopathie aiguë à éosinophiles
- Pneumopathie aiguë d’hypersensibilité ou immuno-allergique
- Pneumonie organisée aiguë
- Œdème pulmonaire

NB : une même étiologie peut donner lieu à des entités histopathologiques différentes et une même entité histopathologique peut correspondre à des causes variées. Exemple : une pneumopathie infiltrante aiguë au cours d’un LEAD peut correspondre à une hémorragie alvéolaire, un dommage alvéolaire diffus, une pneumonie organisée aiguë. Inversement, un tableau d’hémorragie alvéolaire peut être de cause infectieuse, toxique, cardiaque ou être la manifestation pulmonaire directe d’une connectivite ou d’une vascularite.

Les PID chroniques du sujet peu ou pas immunodéprimé sont de causes multiples

Pneumopathies médicamenteuses (pneumotox.com)
Mécanismes et histopathologie variés (immuno-allergique, réaction à éosinophiles, granulomateuse, pneumonie organisée, PID fibrosante).
Exemples les plus fréquents : Amiodarone, Bléomycine, Cyclophosphamide, Hydralazine, Méthotrexate, Nitrofurantoïne, Procaïnamide, Pénicillamine, Sels d'or...(liste non exhaustive)
Difficulté d'imputabilité

PID associées aux connectivites (collagénoses) : caractère multifactoriel ; différentes causes possibles, expressions histopathologiques variées
La maladie infiltrative diffuse pulmonaire peut précéder les premiers signes cliniques de la connectivite de plusieurs mois voire années.
Marqueurs de mauvais pronostic : TLCO abaissée, anticorps anti-Scl 70 (bon marqueur de la fibrose pulmonaire), éosinophilie au lavage bronchiolo-alvéolaire, marqueurs de lésion épithéliale (taux sérique de KL6)
Il y a environ 2 fois plus d'HTAP que la clinique n'en fait diagnostiquer (Wigley, 2005).
Syndrome de Gougerot-Sjögren
Polyarthrite rhumatoïde
Sclérodermie : tous ces patients doivent avoir, chaque année, une échocardiographie et une mesure de la TLCO (niveau A). 1/3 de ces patients ont une insuffisance ventriculaire diastolique ; le BNP est sans doute utile (Leuchte HH, 2004).
Lupus érythémateux disséminé
Polymyosite et dermatomyosite
Connectivite mixte

PID des vascularites
Polyangéite microscopique
Maladie de Wegener (MID rare)

PID post-radiothérapie (plus rares, notamment après irradiation pour cancer du sein ou broncho-pulmonaire)

PID de surcharge (lipides exogènes, thésoraurismoses comme la maladie de Niemann-Pick, la maladie de Gaucher)

Toxiques : inhalés (oxygène, mercure, béryllium, chlore, ammoniac, essence...) ; ingérés (paraquat)

La fréquence relative de ces différentes PID varie selon l’épidémiologie locale et le type de recrutement. La sarcoïdose et les PID idiopathiques fibrosantes représentent plus de la moitié des cas dans la plupart des séries.

1/ Phase d'agression initiale : œdème
destruction cellulaire : endothélium, pneumocytes I
œdème lésionnel : exsudat fibrineux interstitiel et/ou endo-alvéolaire

2/ Phase de pneumonie interstitielle : alvéolite
prolifération de pneumocytes II
cellules inflammatoires dans l'interstitium et l'alvéole (moindre dans la fibrose pulmonaire idiopathique)

3/ Phase de fibrose
diminution de la cellularité
métaplasie cubique du revêtement alvéolaire (pneumocytes II)
remaniements des structures alvéolaires, activation et prolifération des fibroblastes, différenciation en myofibroblastes et remplacement du tissu interstitiel par du tissu collagène.

La part relative de ces différentes phases et le caractère homogène ou hétérogène de ces aspects histopathologiques au sein du poumon, varient en fonction du type de PID.

SIGNES D'APPEL

absents : découverte d'un syndrome interstitiel radiographique à l'occasion de : dépistage, surveillance professionnelle, surveillance d'une co-morbidité susceptible de toucher le poumon

signes généraux

signes fonctionnels respiratoires
- toux sèche
- dyspnée d'effort souvent attribuée à l'âge, la surcharge pondérale, le déconditionnement, une infection récente
- rarement hémoptysie

signes extra-respiratoires connus pour être associés à une PID
- cutanés
- oculaires
- rhumatologiques
- musculaires
- autres

EXAMEN

râles crépitants (velcro dans la fibrose), couinements inspiratoires (composante bronchiolaire)

parfois hippocratisme digital

signes pleuraux (pleurésie, pneumothorax)

signes extra-thoraciques

signes liés à la sévérité (cyanose, cœur pulmonaire chronique)

IMAGERIE

Radiographie thoracique (RT, normale dans 10 % des cas environ)
TDM en haute résolution (coupes fines : 1mm).

Retenir l'anomalie prédominante mieux visualisée à la TDM

images pulmonaires
micro-nodules, réticulation, kystes (histiocytose (imagerie); lymphangioléiomyomatose), opacités en plage, verre dépoli, condensations alvéolaires (pneumonie à éosinophiles), lignes de Kerley, épaississements septaux, "rayon de miel" ou "nid d'abeille"

images associées
- images de rétraction (diminution des volumes pulmonaires : hiles, coupoles, scissures, bronchectasies par traction)
- adénomégalies médiastinales
- lésions pleurales : épanchement (liquidien, gazeux), pachypleurite, plaques
- ± signes d'insuffisance cardiaque droite (ICD) et d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP)

EXPLORATION FONCTIONNELLE RESPIRATOIRE
Essentielle pour

le diagnostic de sévérité

le suivi

ÉCHANGES GAZEUX
Hypoxémie apparaissant ou aggravée à l'effort
Diminution de la capacité de transfert du CO (TLCO)

Epreuve d’effort
test de marche de 6 minutes : désaturation (SaO2) à l’effort

ENDOSCOPIE BRONCHIQUE
Au stade de diagnostic positif confirme la présence d’une « alvéolite » et élimine une infection

Difficulté variable
Schématiquement deux situations pratiques à distinguer :
1) PID survient dans le cadre d’une maladie déjà connue, susceptible d'induire une pathologie infiltrante pulmonaire (tumeur maligne ou connectivite)
rechercher soigneusement une autre cause comme une infection ou une prise médicamenteuse notamment, avant de rattacher la PID à la maladie sous-jacente.

2) PID en l'absence de tout contexte pathologique connu (le plus souvent en pneumologie)
Le diagnostic étiologique repose sur une démarche progressive, rigoureuse, qui comprend des étapes clinique, radiologique, biologique, endoscopique et le plus souvent histopathologique.

ETAPE CLINIQUE : Phase essentielle de la démarche étiologique des PID.

Interrogatoire : il permet de recueillir certains éléments simples qui orientent fortement le diagnostic :

Age (ex : < 40 ans : sarcoïdose ; > 50 ans : fibrose pulmonaire)

Sexe (femme en période d'activité génitale : lymphangiomyomatose)

Ethnie (ex : noire ou caraïbes : sarcoïdose)

Tabagisme (RB/ILD ; PID, histiocytose, à l’inverse contre le diagnostic de pneumopathie d’hypersensibilité imagerie 1, imagerie 2)

Antécédents personnels et familiaux (PID familiales : sarcoïdose, fibrose pulmonaire primitive)

Médicaments (pneumotox.com)

Exposition professionnelle ou environnementale à des poussières minérales ou organiques

Toxicomanie (ex : IV : granulomatose)

Animaux (pneumopathie d'hypersensibilité)

Pathologie tumorale ou maladie systémique connues

Mode de révélation de la PID
Découverte radiographique chez un patient asymptomatique
Présence de signes cliniques :

fonctionnels respiratoires : dyspnée d'effort, toux, douleur thoracique (plèvre ou paroi), hémoptysie (ex : lymphangiomyomatose)

généraux

extrathoraciques (syndrome sec oculo buccal, Raynaud, éruption cutanée, signes oculaires, douleurs articulaires, musculaires, syndrome polyuro-polydipsique, gonflement des parotides, signes neurologiques...)
Installation subaiguë en quelques semaines (ex : pneumonie organisée, PHS), ou lente sur plusieurs mois ou années (fibrose pulmonaire idiopathique).

L’examen physique recherche :
des râles crépitants (atteinte parenchymateuse basale et périphérique)

des "squeaks" ou couinements inspiratoires (composante bronchiolaire)
un freinage expiratoire à l'auscultation pulmonaire (atteinte associée des voies aériennes : sarcoïdose, histiocytose, lymphangiomyomatose, silicose, PHS chronique)
une douleur thoracique (plèvre, paroi)
des anomalies extra thoraciques++ : hippocratisme digital (PID fibrosante idiopathique, PID au cours d’une maladie rhumatoïde), cutanées, ganglionnaires, oculaires, hépato-splénomégalie,...

Radiographie thoracique (standard F+P) précise :
l’aspect élémentaire prédominant
la topographie des lésions (centrale, périphérique, apicale, moyenne, inférieure)
la présence d'adénopathies hilaires et/ou médiastinales parfois calcifiées
la présence d’une atteinte pleurale (pneumothorax, pleurésie, épaississement, plaques)
le volume pulmonaire ++ (diminué dans les PID fibrosantes, normal ou augmenté dans d’autres comme l’histiocytose ou la lymphangiomyomatose)
la présence de lésions lytiques de la cage thoracique (tumeur, histiocytose)
une discordance entre l'importance des signes radiographiques thoraciques et les signes fonctionnels respiratoires, constitue aussi un élément d’orientation (ex : sarcoïdose, images radiographiques profuses, peu de retentissement clinique ; lymphangite carcinomateuse : peu d’images radiographiques chez un patient très dyspnéique)
silhouette cardiaque
Clichés antérieurs+++ (évolution, anomalies antérieures)

Tomodensitométrie thoracique haute résolution en coupes fines (TDM-HR) : étape clé de la démarche diagnostique étiologique des PID.
Elle précise :
l'aspect élémentaire dominant
la distribution anatomique des anomalies (péribronchovasculaire, sous pleurale, septale, centrolobulaire, diffuse)
la topographie (centrale, périphérique, basale…) des anomalies
la présence d’adénopathies médiastinales et leur siège, d’anomalies pleurales, pariétales (fenêtre osseuse), d’une dilatation oesophagienne (sclérodermie)
La réalisation de coupes en expiration est utile pour objectiver un piégeage aérien témoignant d’une atteinte bronchiolaire (ex PHS).
Les reconstructions en mode MIP (maximal intensity projection) permettent de mieux visualiser les nodules, le mode miniMIP (minimal intensity projection) fait ressortir les hypodensités (zones claires) pulmonaires.
Dans certains cas l’analyse de la densité des lésions permet d’orienter fortement le diagnostic (densité graisseuse : pneumopathie lipidique).
Certains aspects (pattern) scanographiques dans un contexte clinique compatible sont très caractéristiques de PID particulières et permettent de se passer dans certains cas d’une confirmation histopathologique (ex : fibrose pulmonaire idiopathique, histiocytose langerhansienne).

En plus, la TDM-HR pulmonaire permet de distinguer des images :
évoquant des lésions « inflammatoires » susceptibles de régresser spontanément ou sous traitement (opacités alvéolaires, nodulaires)
en faveur de lésions «fibreuses » irréversibles (rayon de miel, bronchectasies par traction, altération de l’architecture pulmonaire).

Enfin, elle oriente le type et la topographie préférentielle d'une éventuelle biopsie pulmonaire (transbronchique, transthoracique ou chirurgicale).

Une imagerie extra-thoracique est réalisée lorsque certaines étiologies sont évoquées (ex : TDM abdomino-pelvienne à la recherche d’angiomyolipomes notamment rénaux en cas de suspicion de lymphangiomyomatose)

BIOLOGIE

Eliminer mycobactériose, sérologie VIH.
NFS (lymphopénie, hyperéosinophilie) syndrome inflammatoire, altérations de la biologie hépatique ou du métabolisme phosphocalcique, anomalies du sédiment urinaire, fonction rénale, électrophorèse des protides (hypergammaglobulinémie, pic monoclonal), BNP.
Certains examens sont effectués en fonction du contexte : ECA sérique (pas synonyme de sarcoïdose), CPK, auto-anticorps, sérologies contre divers agents organiques...

Intérêt étiologique limité et doit tenir compte du tabagisme des patients.
La constatation d'un trouble ventilatoire obstructif oriente vers une PID qui peut comprendre une atteinte des voies aériennes.
Une fonction respiratoire de base normale contrastant avec l'importance des anomalies radiographiques est aussi un élément d’orientation (ex : sarcoïdose).
Certaines PID s'accompagnent plus souvent d'une altération de l'hématose y compris au repos (ex : PHS).

ENDOSCOPIE BRONCHIQUE : permet de réaliser des prélèvements orientés par le contexte clinique et surtout scanographique.

Bronches : normales, le plus souvent
Macroscopie (granulations dans la sarcoïdose, épaississement muqueux dans la lymphangite carcinomateuse)

Biopsies bronchiques étagées en cas de suspicion de sarcoïdose ou de lymphangite carcinomateuse.

Lavage broncho-alvéolaire (LBA)
1. Il a parfois une valeur diagnostique étiologique :
protéinose alvéolaire,
lipidoses exogènes,
PID secondaires à un empoussiérage,
pneumopathies chroniques à éosinophiles,
lymphangite carcinomateuse (présence de cellules tumorales),
hémorragie alvéolaire

3. Le plus souvent, il n'a qu'une valeur d'orientation et sert de «numération formule alvéolaire». Il permet de distinguer selon le type cellulaire prédominant qui correspond à certaines étiologies de PID :
alvéolites lymphocytaires,
alvéolites à neutrophiles,
alvéolites à éosinophiles,
alvéolites à macrophages,
alvéolites « panachées ».

Le tabagisme doit être pris en compte dans l'interprétation des données du LBA.
Les limites du LBA doivent être connues : ex : une lymphocytose T CD4+, caractéristique des formes récentes de sarcoïdose, peut également s'observer dans la bérylliose, la tuberculose, les pneumonies radiques et dans certaines pneumopathies d’hypersensibilité.

Biopsies pulmonaires par voie transbronchique sont rentables dans les PID à tropisme péribronchique (sarcoïdose, lymphangite carcinomateuse, pneumopathies à éosinophiles, pneumonie organisée)
Précocement dans la maladie, sujet jeune sans diagnostic (++)
Limites : taille de la biopsie, faible spécificité des lésions anciennes

Biopsies de localisations extra-thoraciques facilement accessibles (cutanées, ganglionnaires, glandes salivaires accessoires) ou la réalisation d’une biopsie hépatique ou musculaire en cas d'anomalies biologiques sont d’un bon rendement diagnostique.

Au terme de cette démarche diagnostique, le diagnostic étiologique de la PID peut être :
certain (sarcoïdose, PHS, lymphangite carcinomateuse, pneumonie organisée, à eosinophiles, protéinose aléolaire),
suffisamment probable malgré l’absence de confirmation histopathologique du fait de la conjonction d'arguments cliniques, radio-scanographiques et biologiques, pour ne pas recourir à la biopsie pulmonaire chirurgicale (fibrose pulmonaire primitive, pneumoconioses, histiocytose, lymphangiomyomatose, médicaments),
incertain.

Si le diagnostic est incertain, on peut recourir selon la présentation de la PID à :
médiastinoscopie : en présence d'adénopathies latérotrachéales. Des ponctions ganglionnaires médiastinales peuvent être réalisées par voie transbronchique notamment sous échoendoscopie bronchique
ponction transthoracique sous TDM en cas d’adénopathie accessible, ou de condensation sous-pleurale
biopsie pulmonaire chirurgicale (vidéo-chirurgie), si elle a une conséquence sur la prise en charge du patient (présence d’anomalies accessibles à un traitement) toujours orientée par la TDM-HR, elle doit idéalement :
porter sur plusieurs sites, concerner des zones qui paraissent encore "actives", inflammatoires.
Les prélèvements pulmonaires doivent être conservés de façon adéquate afin de permettre la pratique éventuelle de colorations spéciales et de techniques complémentaires plus spécifiques comme l'immunohistochimie ou l'étude minéralogique (voire la microscopie électronique).

Au total
Le diagnostic est porté sur un faisceau d'argument.
Une concertation entre cliniciens, radiologues et anatomopathologistes est essentielle pour l'analyse optimale.

Parfois résolution spontanée (ex : sarcoïdose)

aggravation progressive de la fonction respiratoire

exacerbation aiguë

Hypertension artérielle pulmonaire et cœur pulmonaire

fréquence de l'HTAP varie beaucoup selon les études (sclérodermie : 5-40 % ; lupus 4-40 %)

causes multiples

vasoconstriction et remodelage vasculaire

fibrose péri-vasculaire et destruction vasculaire

hypoxémie nocturne

angiopathie thrombotique et embolie pulmonaire

maladie occlusive vasculaire périphérique (fibrose pulmonaire idiopathique, sarcoïdose)

inflammation microvasculaire

granulomes vascualires (sarcoïdose)

prédisposition génétique

diagnostic

TLCO, test de marche mieux corrélés à la présence d'une HTAP que les mesures de la fonction respiratoire ;

échographie peu précise, conduisant souvent à un sur-diagnostic

BNP (NT-proBNP) : forte probablité d'HTAP lorsqu'il est élevé mais ne distingue pas entre le coeur gauche et le coeur droit

embolie pulmonaire

pneumothorax

infections respiratoires (du fait de la maladie et de ses traitements)

cancer broncho-pulmonaire

Traitement de la cause

Éviction des facteurs responsables +++ (ex : oiseaux, médicaments)

Arrêt du tabac

Traitement de la composante inflammatoire

Essentiellement : Corticothérapie orale, (pas d'étude randomisée ; attaque : 1mg/kg/j x 1 mois puis baisse progressive en fonction de la clinique (plancher moyen : 10-20 mg/j)

Parfois associée à des immunosuppresseurs :

méthotrexate (sarcoïdose),

azathioprine (IMUREL^®) : 3 mg/kg/j (total : 150 mg/j)

cyclophosphamide (ENDOXAN^®) : 100-150 mg/j

Traitements symptomatiques

oxygénothérapie

diurétiques en cas de doute sur une surcharge ou en cas d’insuffisance cardiaque droite

Modalités
Surveillance spécifique de l'étiologie et de son traitement
Tous les 3-6 mois

clinique

radiographique (RT)

EFR

test de marche de 6 mn
De façon plus espacée : TDM thorax, echodoppler cardiaque

Si des termes ne vous paraissent pas clairs ou si vous avez des questions ou suggestions, écrivez-nous.

Conflits d’intérêts : les auteurs n’ont pas transmis de conflits d’intérêts concernant les données publiées dans ce texte.

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