Cancer bronchique non à petites cellules
Chirurgie

L’objectif technique de l’exérèse chirurgicale est la réalisation d’une résection macroscopiquement et microscopiquement complète « R0 » (grade B),
L’étendue de l’exérèse parenchymateuse dépend du volume de la tumeur, de sa topographie et de ses éventuelles extensions ganglionnaires et aux structures de voisinage. Elle est aussi conditionnée par la réserve fonctionnelle respiratoire, l’âge et les éventuelles comorbidités (grade A).
Le curage ganglionnaire médiastinal systématique est recommandé chez les malades à risque opératoire standard (grade A).

Environ 25 % des malades porteurs d'un cancer bronchique non à petites cellules peuvent être justiciables d'une chirurgie d'exérèse à but curatif.

On ne connait pas le rôle potentiel du délai entre la présentation et la chirurgie, sur le pronostic (Quaterman, 2003)

Indication : STADES I, II

Principes

La taille de la tumeur est associée à la dissémination métastatique.

Objectif

Réaliser une résection complète de la totalité de la masse néoplasique

Techniques
	Résections limitées
		"Wedge" résection (sous-segmentaire ou segmentectomie atypique)
		Segmentectomie
	Résections anatomiques
		Lobectomie/bilobectomie
		Pneumonectomie

La chirurgie d'éxérèse doit être préférée aux autres techniques interventionnelles : radiofréquence, cryothérapie, radiothérapie stéréotaxiques) chaque fois qu'elle est possible.
La résection pulmonaire anatomique doit être préférée aux autres techniques chirurgicales.
La lobectomie doit être préférée à la pneumonectomie chaque fois qu'elle est possible.
Le prélèvement et la cartographie des adénomégalies N1 et N2 doivent être réalisés.
Les résections limitées (segmentectomies et "wedge") doivent permettre de vérifier les sites ganglionnaires N1 et N2 potentiels. Elles sont appropriées dans les cas suivants : pas de réserve ventilatoire ou co-morbidités majeures ; nodule périphérique (situé dans le 1/3 externe du parenchyme pulmonaire), ≤ 2cm, carcinome bronchiolo-alvéolaire pur, ≥ 50 % d'apect en verre dépoli, temps de doublement vérifié au scanner ≥ 400 j.
Lorsque la tumeur est ≤ 1cm, et surtout dans le lobe supérieur, ces exérèses limitées assurent les mêmes chances de survie qu'une lobectomie (Kates, 2011).

Chimiothérapie + chirurgie
La chimiothérapie néo-adjuvante ou adjuvante (paclitaxel + carboplatine) de principe n'améliore pas la survie sans maladie à 5 ans des stades I (tumeur > 2 cm), II et T3N0 (Felip, 2010).

Traitement adjuvant en fonction des observations per-opératoires
Stade IA :
marge de résection (R) négative (R0) : surveillance
marge positive (R1: résidu microscopique ; R2 : résidu macroscopique) : nouvelle résection ou chimio-radiothérapie ou radiothérapie
Stades IB :
R0 : surveillance ; chimiothérapie chez les patients à haut risque (tumeurs peu différenciées, invasion vasculaire, "wedge résection", marges minimales, tumeurs > 4cm, atteinte de la plèvre viscérale, Nx
R1/R2 : nouvelle résection + chimiothérapie ou chimioradiothérapie + chimiothérapie
Stades IIA (N0) :
idem stades IB
Stades IIA (N1) :
R0 : pas de facteurs de mauvais pronostic (disssection inadéquate des ganglions médiastinaux, extension extra-capsulaire, multiples ganglions hilaires positifs, marges étroites) : chimiothérapie ; facteurs de mauvais pronostic : chimiothérapie ou chimioradiothérapie +chimiothérapie
R1/R2 : nouvelle résection + chimiothérapie ou chimioradiothérapie + chimiothérapie
Stades IIB :
idem stades IIA (N1)
Stades IIIA :
R0 : chimiothérapie + radiothérapie
R1/R2 : chimioradiothérapie + chimiothérapie

Stades I : 3 facteurs pronostiques négatifs : faible différenciation, invasion vasculaire, atteinte de la plèvre viscérale
Stades II : 2 facteurs pronostiques négatifs : adénocarcinome ; atteinte de la plèvre viscérale
La présence de ces facteurs pourrait inciter à mettre en place un traitement adjuvant (Maeda, 2011).

Mortalité/morbidités majeures péri-opératoires
Mortalité péri-opératoire : environ 2 %
Comparé à la wedge resection : lobectomie environ 1.7 ; segmentectomie et sleeve lobectomie environ 2.1  ; pneumonectomie environ 2.5 ; bilobectomie environ 3
La chimiothérapie d’induction seule n’est pas un facteur prédictif de morbidité ou mortalité.
Un tabagisme récent est un facteur prédictif de morbidité majeure mais pas de mortalité.
Morbidité majeure ou mortalité : environ 9 %.
Les prédicteurs de mortalité incluent : pneumonectomie, bilobectomie, score ASA (American Society of Anesthesiology), performance status, chimio-radiothérapie d’induction, steroïdes, âge, procédures d’urgence, sexe masculin, VEMS et index de masse corporelle (Kasawer, 2010).

Mortalité post-opératoire (jusqu'à 30 jours) (grade B) (Société Française de Chirurgie Thoracique et Cardio-Vasculaire, 2008)
infralobaire : 0-2 %
lobectomie : 2-5 %
pneumonectomie : 5-15 %

Morbidité post-opératoire
douleur thoracique
sécrétion bronchique
réduction de la fonction respiratoire : perte de VEMS à 6 mois : lobectomie : 10-15 % ; pneumonectomie : 25-35 %
capacité maximale d'exercice : perte à 6 mois : lobectomie : 10 % ; pneumonectomie : 20 %
fibrillation auriculaire
fuites d'air

La lobectomie procure une meilleure survie que la segmentectomie pour les T2, mais pas pour les T1, bien que le taux de récidive locale soit plus bas.
Chez les sujets âgés (> 70 ans) ou à haut risque atteints de cancers bronchiques de stades I ou II, la lobectomie ne confère pas d'avantages de survie sur une résection limitée.

Résultats

Réf : Mountain CF. Revisions in the international system for staging lung cancer. Chest 1997;111:1710-7

La reprise évolutive par métastase est 2 fois plus fréquente que la rechute locale (20-50 % vs 10-25 %).

Cas particuliers
Stade I à risque : segmentectomie ou "wedge" résection avec marge saine ; préférer la segmentectomie à la "wedge" résection
Emphysème
IIIA
T4
Métastase unique
    cérébrale
    surrénale

Associations

Conseil : Sevrage tabagique

Chimiothérapie adjuvante après résection complète

plusieurs résultats contradictoires
1 méta-analyse : réduction du risque de décès 3 % à 2 ans, 5 % à 5 ans ; cela semble confirmer le résultat statistiquement signinificatif mais modeste de cette procédure thérapeutique

Essais multicentriques
Etude Keller (intergroupe) (Keller, 2000) : 
488 patients ; T1-3N1 (stades II ou IIIA)
randomisation : résection complète et curage médiastinal + radiothérapie seule ou radio-chimiothérapie (4 cycles cisplatine étoposide) concomitante
pas d'amélioration (sans doute : manque de malades et puissance statistique insuffisante ; effet délétère de la radiothérapie)

Etude ALPI (Adjuvant Lung Project Italy) :
1209 patients
randomisation : résection complète + chimiothérapie (3 cycles mitomycine, vindésine, cisplatine) ou contrôle
pas d'amélioration (sans doute : manque de malades et puissance statistique insuffisante ; mitomycine trop toxique) (Scagliotti, 2003)

Etude IALT (International Adjuvant Lung trial, 2004) :
1867 patients
randomisation : chirurgie + chimiothérapie (cisplatine, autres variables) ou contrôle
amélioration de la survie : 5 % à 5 ans avec 23 % de toxicités grade 4 (neutropénies), 7 (0,8 %) décès toxiques

Une méta-analyse (Sédrakian, 2004) confirme l'intérêt de ce traitement pour des malades sélectionnés avec cancer totalement réséqué.

On peut considérer aujourd'hui que l’addition d’une chimiothérapie adjuvante après chirurgie chez des patients avec un cancer bronchique non à petites cellules améliore la survie d'environ 4 % à 5 ans, que la chimiothérapie soit adjuvante à une chirurgie seule ou à une association de chirurgie et radiothérapie (NSCLC meta-analyse collaborative group, 2010).

Au-delà de 5 ans : Mise à jour de l'essai JBR-10
482 patients stades IB ou II avec résection totale
randomisation : 4 cycles CDDP-vinorelbine vs surveillance
suivi moyen : 9 ans
amélioration de la survie dans les stades II (Butts, 2010)

Au total (standards, options, recommandations avril 2007)
Stade IA : pas de traitement péri-opératoire
Stade IB : pas de traitement péri-opératoire, sauf facteurs de mauvais pronostic (chimiothérapie à discuter en réunion de concertation pluri-disciplinaire).
Il est possible qu'une chimiothérapie adjuvante soit utile dans le cas d'un cancer IB avec invasion vasculaire intra-tumorale ou de la plèvre viscérale ; en effet, ces malades semblent avoir un pronostic de survie inférieur à celui des stades II (T2b ou T3N0M0) (Maeda, 2011).
Stade II : chirurgie suivie de chimiothérapie. Une chimiothérapie néo-adjuvante peut être prescrite à la place de la chimiothérapie adjuvante. En cas de stade post-opératoire pT3N0-1 une radiothérapie pariétale doit être prescrite en cas de résection incomplète ; si la résection est complète, la radiothérapie pariétale ne doit pas être prescrite.

Réf : Alam N, Shepherd FA, Winton T, Graham B, Johnson D, Livingston R, Rigas J, Whitehead M, Ding K, Seymour L . Compliance with post-operative adjuvant chemotherapy in non-small cell lung cancer. An analysis of National Cancer Institute of Canada and intergroup trial JBR. 10 and a review of the literature.  Lung Cancer 2005;47:385-94 Berghmans T, Paesmans M, Meert AP, Mascaux C, Lothaire P, Lafitte JJ, Sculier JP. Survival improvement in resectable non-small cell lung cancer with (neo)adjuvant chemotherapy: results of a meta-analysis of the literature. Lung Cancer 2005;49:13-23 Butts CA, Ding K, Seymour L, Twumasi-Ankrah P, Graham B, Gandara D, Johnson DH, Kesler KA, Green M, Vincent M, Cormier Y, Goss G, Findlay B, Johnston M, Tsao M-S, Shepherd FA. Randomized Phase III Trial of Vinorelbine Plus Cisplatin Compared With Observation in Completely Resected Stage IB and II Non–Small-Cell Lung Cancer: Updated Survival Analysis of JBR-10. J Clin Oncol 2010;28:29-34 Douillard JY, Rosell R, De Lena M, Carpagnano F, Ramlau R, Gonzales-Larriba JL, Grodzki T, Pereira JR, Le Groumellec A, Lorusso V, Clary C, Torres AJ, Dahabreh J, Souquet PJ, Astudillo J, Fournel P, Artal-Cortes A, Jassem J, Koubkova L, His P, Riggi M, Hurteloup P. Adjuvant vinorelbine plus cisplatin versus observation in patients with completely resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (Adjuvant Navelbine International Trialist Association [ANITA]): a randomised controlled trial. Lancet Oncol 2006;7:719-27 Feld R, Rubinstein L, Thomas PA. Adjuvant chemotherapy with cyclophosphamide, doxorubicin, and cisplatin in patients with completely resected stage I non-small-cell lung cancer. The Lung Cancer Study Group. J Natl Cancer Inst 1993;85:299-306 Hotta K, Matsuo K, Ueoka H, Kiura K, Tabata M . Role of adjuvant chemotherapy in patients with resected non-small-cell lung cancer: Reappraisal with a meta-analysis of randomized controlled trials.  J Clin Oncol 2004;22:3860-7 International Adjuvant Lung Cancer Trial Collaborative Group. Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2004;350:351-6 Kato H, Ichinose Y, Ohta M, Hata E, Tsubota N, Tada H, Watanabe Y, Wada H, Tsuboi M, Hamajima N, Ohta M for the Japan Lung Cancer Research Group on Postsurgical Adjuvant Chemotherapy . A randomized trial of adjuvant chemotherapy with Uracil-Tegafur for adenocarcinoma of the lung.  N Engl J Med 2004;350:1713-21 Keller SM, Adak S, Wagner H, Herskovic A, Komaki R, Brooks BJ, Perry MC, Livingston RB, Johnson DH. A randomized trial of postoperative adjuvant therapy in patients with completely resected stage II or IIIA non-small-cell lung cancer. Eastern Cooperative Oncology Group. N Engl J Med 2000;343:1217-22 Maeda R, Yoshida J, Ishii G, Hishida T, Nishimura M, Nagai K. Poor pronostic factors in patients with stage IB non-small cell lung cancer according to the seventh edition TNM classification. Chest 2011;139:855-61 Mineo TC, Ambrogi V, Corsaro V, Roselli M. Postoperative adjuvant therapy for stage IB non-small-cell lung cancer. Eur J Cardiothorac Surg 2001;20:378-84 Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group. Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials.  BMJ 1995;311:899-909 NSCLC Meta-analyses Collaborative Group, Arriagada R, Auperin A, Burdett S, Higgins JP, et al. Adjuvant chemotherapy, with or without postoperative radiotherapy, in operable non-small-cell lung cancer: two meta-analyses of individual patient data. Lancet 2010;375:1267-77 Park JH, Lee CT, Lee HW, Baek HJ, Zo JI, Shim YM. Postoperative adjuvant chemotherapy for stage I non-small cell lung cancer. Eur J Cardiothorac Surg 2005;27:1086-91 Pisters KM, Kris MG, Gralla RJ, Hilaris B, McCormack PM, Bains MS, Martini N . Randomized trial comparing postoperative chemotherapy with vindesine and cisplatin plus thoracic irradiation with irradiation alone in stage III (N2) non-small cell lung cancer.  J Surg Oncol 1994;56:236-41 Scagliotti GV, Fossati R, Torri V, Crino L, Giaccone G, Silvano G, Martelli M, Clerici M, Cognetti F, Tonato M . Randomized study of adjuvant chemotherapy for completely resected stage I, II, or IIIA non-small-cell lung cancer.  J Natl Cancer Inst 2003;95:1453-61 Sedrakyan A, Van Der Meulen J, O'Byrne K, Prendiville J, Hill J, Treasure T. Postoperative chemotherapy for non-small cell lung cancer: A systematic review and meta-analysis. J Thorac Cardiovasc Surg 2004;128:414-9 Waller D, Peaks MD, Stephens RJ, Gower NH, Milroy R, Parmar MK, Rudd RM, Spiro SG . Chemotherapy for patients with non-small cell lung cancer: the surgical setting of the Big Lung Trial.  Eur J Cardiothorac Surg 2004;26:173-82 Winton T, Livingston R, Johson D, Rigas J, Johnston M, Butts C, Cormier Y et al . Vinorelbine plus cisplatin vs observation in resected non-small-cell lung cancer.  N Eng J Med 2005;352:2589-97

Surveillance d'un cancer broncho-pulmonaire "guéri"

2 situations les complications du traitement lui-même la détection d'une récidive ou d'un nouveau cancer broncho-pulmonaire (cancer métachrone)

Complications du traitement chirurgie (cf supra) radiothérapie : lié au volume, à la dose, à des facteurs personnels de sensibilité ; touche : poumons, peau, oesophage, péricarde, coeur perte de VEMS : environ 10 % chimiothérapie : le plus souvent neuropathies sévères à modérées dues aux sels d eplatine, vinca alcaloïdes et taxanes

Organisation de la surveillance complications du traitement : courte durée (3-6 mois) ; mené par le spécialiste en charge du traitement ; réévaluation par le comité multidisciplinaire à la fin de la période servant de base pour la surveillance ultérieure (peu de preuves ; bénéfice modéré ; recommandation C). détection : antécédents, examen clinique, imagerie (radiographie ou TDM) tous les 6 mois jusqu'à 2 ans puis tous les ans ; conseils au malade sur les symptômes à surveiller et consultation médicale (peu de preuves ; bénéfice modéré ; recommandation C). La surveillance par biologie, PET scan, cytologie de l'expectoration, marqueurs tumoraux, fibrsocopie avec fluorescence non recommandée (peu de preuves ; pas de bénéfice ; recommandation D).

Réf : Colice GL, Rubins J, Unger M. Follow-up and surveillance of the lung cancer patient following curative-intent therapy. Chest 2003;123 supp 1:272S-83S

Conflits d’intérêts : l’auteur n’a pas transmis de conflits d’intérêts concernant les données publiées dans ce texte.