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Cancer bronchique primitif
non à petites cellules
Chimiothérapie 1ère ligne

Créé le 29/02/2000 Auteur : A. Taytard (Mis à jour le 30/09/2011)
Révisé le 07/03/2003 M. Pérol  
     

 

STADES III A, B, IV

Indications

Stade  IIIB avec pleurésie : association chimiothérapie-radiothérapie
Stade IV : chimiothérapie

Arguments

pour :
peu de malades meurent d'une complication liée à la localisation primitive
la plupart des malades ont, tôt ou tard, des métastases
seul un traitement général peut être efficace
contre :
les chimiothérapies proposées n'ont montré que peu d'efficacité à ce jour ; elles sont donc utilisées en projet palliatif

Objectifs

Le gain en survie étant faible dans ce contexte, les objectifs du traitement anti-mitotique des CBNPC de stade IV seront :
le contrôle optimal des symptômes dus à la maladie (lié à l'efficacité du traitement)
la préservation de la qualité de vie des patients sous traitement (corrélée à la tolérance du traitement)
une observance satisfaisante au traitement
avec un coût acceptable.

Critères d'efficacité 

Chez les malades ECOG < 2

CBNPC stade IV : chimiothérapie vs traitement palliatif : bénéfice modéré
  discuter l'indication en terme de tolérance, qualité de vie, préférence du patient.
augmentation du taux de survie : 10% à un an
de la médiane de survie : 1,5 mois 
Taux de réponse objective en fonction des associations de drogues "anciennes" les plus utilisées
Régime Nombre malades inclus % répondeurs
avec sels de platine
CDDP + VP 16 428 20
CDDP + VDS 262 27
CDDP + VP16 + VDS 47 36
CDDP + ADR + CPA 510 23
CDDP + MMC + VBL 293 35
   
sans sels de platine
CPA + ADR + MTX + PCZ 376 23
CPA + ADR + MTX + CCNU 208 30
MMC + VDS 113 31
CDDP = cisplatine ; CBDCA : carboplatine ; VP16 = étoposide ; ADR = adriamycine ; CPA = cyclophosphamide ; VDS = vindésine ; VBL = vinblastine ; MTX = méthotrexate ; PCZ = procarbazine.
% rép. = % de réponses objectives.

Développement des cytostatiques récents dits de "troisième génération" 

Drogues "anciennes" (avant 1990)  Drogues de "troisième génération" 
Cisplatine
Vindésine
Vinblastine
Ifosfamide
Mitomycine
Vinorelbine
Gemcitabine
Paclitaxel
Docétaxel
Irinotécan (CPT 11)

1- Meilleur ratio efficacité-toxicité

Les taux de réponses sont de l'ordre de 15 à 20% en phase III. 
Cytostatiques récents en monothérapie = bithérapies utilisées en 1990 (cisplatine-étoposide ou vindésine) en terme de réponse et de survie avec un profil de tolérance plus favorable.

Comparaison entre une monothérapie par une nouvelle drogue et une bithérapie de référence

Auteur Étude Taux RO Médiane survie
Manegold(Phase IIR) Gemcitabine vs CDD P + étoposide 18% vs 15% 28,6 sem. vs 32,9 sem.
Vansteenkiste (Phase IIR) Gemcitabine vs CDDP + vindésine 20% vs 20% 34,7 sem. vs 26 sem.
Le Chevalier (Phase III) Vinorelbine vs CDDP + vindésine 14% vs 19% 31 sem. vs 32 sem.
Masuda (Phase III) Irinotécan vs CDDP + vindésine 21% vs 32% 46 sem. vs 46 sem.

2- Démonstration d'une synergie avec le cisplatine
Cytostatiques récents + cisplatine > cisplatine seul, en terme de réponse et souvent de survie, au prix d'un accroissement de la toxicité surtout hématologique. Ces études ont contribué à définir de nouvelles bithérapies de référence basées sur l'association du cisplatine et d'une nouvelle drogue (vinorelbine, paclitaxel, gemcitabine, docétaxel). 

Comparaison du cisplatine seule avec une association cisplatine + nouvelle drogue 

Auteur Etude Taux de réponses Survie à 1 an
Wozniak Cisplatine vs Cisplatine + vinorelbine 12% vs 26%* 20% vs 36%*
Sandler Cisplatine vs Cisplatine + gemcitabine 11% vs 30%* 28% vs 39%*
Von Pawel Cisplatine vs Cisplatine + tirapazamine 13,7% vs 27,5%* 22% vs 33%*
Gatzemeier Cisplatine (100 mg/m2) vs Cisplatine (80 mg/m2) + paclitaxel 17% vs 26%* 36% vs 30%
* : p < 0,05

3- Comparaison entre une mono-chimiothérapie avec une drogue active et une bichimiothérapie sel de platine + drogue active
Bichimiothérapie augmentation constante des taux de réponses, rarement associée à un bénéfice de survie, au prix d'une majoration de la toxicité (rôle possible de la chimiothérapie de seconde ligne pouvant masquer le bénéfice de survie).
Mono- versus polychimiothérapie : Taux de réponse objective supérieur avec la polychimiothérapie ; risque de décès toxique plus élevé gain très modéré en terme de survie

Comparaison cytostatique de troisième génération versus sel de platine + cytostatique de troisième génération (études de phase III).

Auteur Nombre de patients Traitement Taux de réponses Médiane de survie
         
Depierre 115/116 Vinorelbine/Vinorelbine + cisplatine 16% vs 43%* 32 vs 33 semaines
Le Chevalier 206/206 Vinorelbine/Vinorelbine + cisplatine 14% vs 30%* 31 vs 40 semaines*
Georgoulias 148/160 Docétaxel/Docétaxel + cisplatine 20% vs 36%* 8 vs 10 mois
Lilenbaum 277/284 Paclitaxel/Paclitaxel + carboplatine 17% vs 29%* 6,7 vs 8,8 mois*
Sederholm 170/164 Gemcitabine/Gemcitabine + carboplatine 11,5% vs 29,6%* 9 mois vs 10 mois*
Masuda 132/133 Irinotécan/Irinotécan + cisplatine 20,5% vs 43,3%* 47,1 vs 51,7 semaines
* : p < 0,05

 

4- Comparaison des bichimiothérapies "modernes" aux anciens schémas thérapeutiques de référence 

Comparaisons des bichimiothérapies "modernes" à base de sels de platine par rapport aux anciennes associations thérapeutiques de référence

Auteur Traitements Taux de réponses Survie à 1 an
  bithérapies "modernes" à base de sels de platine anciennes associations de référence    
Le Chevalier Cisplatine + vinorelbine Cisplatine + vindésine 30%* vs 19% 35%* vs 30%
         
Crino Cisplatine + gemcitabine   Cisplatine + mitomycine + ifosfamide 38%* vs 26% 33% vs 34%
         
Cardenal Cisplatine + gemcitabine   Cisplatine + étoposide 41%* vs 22% 32% vs 26%
         
Rudd Carboplatine + gemcitabine   Cisplatine + mitomycine + ifosfamide 41% vs 41% 38%* vs 28%
         
Bonomi Cisplatine + paclitaxel (24 heures)   Cisplatine + étoposide 25%* vs 12% 39%* vs 32%
         
Giaccone Cisplatine + paclitaxel Cisplatine + téniposide 41%* vs 28% 41% vs 43%
         
Belani Carboplatine + paclitaxel Cisplatine + étoposide 23%* vs 14% 37% vs 32%
         
Kubota Cisplatine + docétaxel Cisplatine + vindésine 37,1%* vs 21,2% 47,7%* vs 41,4%
         
Masuda Cisplatine + irinotécan Cisplatine + vindésine 43,3%* vs 30,6% 48,5% vs 39,9%
         
Niho Cisplatine + irinotécan Cisplatine + vindésine 29% vs 21% 43,5% vs 47,6%
         
Shepherd Cisplatine + tirazapamine Cisplatine + étoposide 25,4% vs 25% 21% vs 26,8%
         

Gain constant en taux de réponses.
Gain inconstant en survie.
Tolérance hématologique et extra-hématologique habituellement meilleure.
Qualité de vie parfois améliorée (EORTC).
Augmentation du coût.
Les bithérapies fondées sur la combinaison d'un sel de platine et d'un cytostatique de troisième génération se sont ainsi imposées comme nouvelles références, essentiellement sur la notion d'un meilleur ratio efficacité-toxicité que les anciens schémas, avec en pratique cinq associations thérapeutiques utilisées 

Médicament 1 Posologie Rythme Médicament 2 Posologie Rythme
cisplatine 80 mg/m2 3 semaines vinorelbine  25 à 30 mg/m2 semaine

ou

100 mg/m2 4 semaines
cisplatine  80 mg/m2 3 semaines gemcitabine 1250 mg/m2 J1 et J8
cisplatine  80 mg/m2 3 semaines paclitaxel  175 mg/m2 3 semaines en  perfusion de 3 heures
carboplatine  AUC 6 3 semaines paclitaxel  200 à 225 mg/m2 3 semaines
cisplatine  75 mg/m2 3 semaines docétaxel  75 mg/m2 3 semaines

Choix du traitement de première ligne 

3 critères
état général : le PS est le meilleur élément prédictif de la survie et de la réponse au traitement.
    PS 0 ou 1 : la chimiothérapie à base de cisplatine améliore la survie et la qualité de vie
    PS 2 : il est probable que la chimiothérapie améliore la survie ; nécessité d'un traitement adapté
    PS 3 ou 4 : traitement palliatif seul
âge : en soit, il ne modifie pas l'efficacité de la chimiothérapie en terme de réponse mais le profil de toxicité du traitement.
co-morbidités : rôle sur la survie imprécis ; influencent le profil de toxicité.

Chez les patients en bon état général, de PS 0 ou 1

Cinq études de phase III ont comparé les différentes bichimiothérapies issues du développement des cytostatiques récents avec des limites importantes (population incluse variable, notamment en terme de % de patients de PS 2, et de stades IIIB, non-prise en compte de la seconde ligne, analyse de la qualité de vie rarement effectuée).

Etude ECOG 1594 : cisplatine-paclitaxel (en 24 heures) versus cisplatine-gemcitabine versus cisplatine-docétaxel versus carboplatine-paclitaxel (en 3 heures)

  Cisplatine
Paclitaxel1
Cisplatine
Gemcitabine2
Cisplatine
Docétaxel3
Carboplatine
Paclitaxel4
Nombre de patients 288 288 289 290
% stdaes IV 89% 86% 86% 86%
% patients de PS = 2 6% 5% 6% 5%
Taux de réponses 21% 22% 17% 17%
Survie sans progression 3,4 mois 4,2 mois* 3,7 mois 3,1 mois
Médiane de survie 7, 8 mois 8,1 mois 7,4 mois 8,1 mois
Survie à 1 an 31% 36% 31% 34%
Survie à 2 ans 10% 13% 11% 11%
Toxicités grades 3-5
Neutropénie 75% 63% 69% 63%
Neutropénie fébrile 16% 4%* 11% 4%*
Thrombopénie 6% 50%* 3% 10%
Neuropathie 5% 9% 5% 10%
Vomissements 24% 35% 21% 8%*
Toxicité rénale 3% 9%* 3% 1%
1 : Cisplatine 80 mg/m2, paclitaxel 135 mg/m2 (24 h)/3 sem. (bras contrôle).
2 : Cisplatine 100 mg/m2/4 sem., gemcitabine 1000 mg/m2 J1, 8, 15
3 : Cisplatine 75 mg/m2, docétaxel 75 mg/m2/3 sem.
4 : Carboplatine AUC 6, paclitaxel 225 mg/m2/3 semaines
* : p < 0,05 (/ bras contrôle cisplatine – paclitaxel).

Activité comparable en terme de taux de réponses, de survie sans progression, et de survie globale des bithérapies fondées sur un sel de platine associé à une drogue active. La médiane de survie se situe autour de 7,5 à 8 mois, avec un taux de survie de l'ordre de 35% à 1 an.
Différences observées : profil de toxicité, modalités d'administration, coût direct et indirect.

Les critères de choix d'une bichimiothérapie en première ligne chez un patient de PS 0-1 reposent donc sur :
le profil de toxicité prévisible (co-morbidités, risque infectieux, alopécie ...)
les modalités d'administration
les contraintes de coût selon le lieu d'exercice
les habitudes de prescription
la perspective de la seconde ligne (stratégie).

Chez les patients de PS 2

Le bénéfice lié à la chimiothérapie chez les patients de PS = 2 est suggéré par la méta-analyse du NSCLC Collaborative Group et par les données de survie de ces patients traités par les seuls soins palliatifs.
les bichimiothérapies à base de cisplatine ne sont pas adaptées aux patients de PS = 2 (toxicité excessive)
un traitement par une monochimiothérapie active apparaît être une option thérapeutique licite
la bichimiothérapie carboplatine-Taxol® est réalisable chez des patients de PS = 2 sélectionnés, apparaissant alors supérieure à la monochimiothérapie par Taxol® toutes les 3 semaines
la place des associations sans sel de platine dans ce groupe de patients reste à préciser
la médiane de survie des patients traités est de l'ordre de 4,5 mois.

Les questions à résoudre

Intérêt d'une trichimiothérapie par rapport à une bichimiothérapie
les études de phase III réalisées ne montrent aucun avantage des associations triples par rapport aux bithérapies de référence en terme d'efficacité, et un surcroît de toxicité.

Choix du sel de platine : cisplatine ou carboplatine ?
Le remplacement du cisplatine par le carboplatine :
améliore la tolérance
semble diminuer le taux de réponse
réduit significativement la survie dans les études incluant des stades IIIB
ne modifie pas la survie dans les stades IV

Les associations carboplatine-paclitaxel, et à un degré moindre, carboplatine-docétaxel et carboplatine-gemcitabine sont validées en phase III pour les patients de stade IV.

Durée optimale des traitements de première ligne

Les essais testant une chimiothérapie de maintenance après réponse à un traitement d'induction, ou la prolongation de la chimiothérapie au-delà de 3 ou 4 cycles administrés sont négatifs :
chimiothérapie de maintenance par vinorelbine vs observation chez des patients répondeurs à un schéma de type MIP : absence d'avantage de survie avec le traitement de maintenance, toxicité non négligeable
la prolongation de la chimiothérapie au-delà de 3 ou 4 cycles n'apporte pas de bénéfice supplémentaire en terme de réponse ou de survie mais entraîne une majoration significative de la toxicité

Place des associations sans sel de platine

Les toxicités à court et moyen terme du cisplatine constituent le point noir de la chimiothérapie des CBNPC.

Les cytotoxiques récents, bien que modestement supérieurs en monochimiothérapie aux soins palliatifs, disposant d'un meilleur ratio efficacité/toxicité que le cisplatine, seraient susceptibles de remplacer les associations à base de sels de platine. 
Les études comparant doublets sans platine et doublets avec platine montrent des résultats contrastés :
trois études dont deux sont entachées de problèmes méthodologiques ne montrent pas de différence d'efficacité
deux études tendent à montrer une efficacité inférieure
la toxicité notamment hématologique est non négligeable, malgré la réduction des nausées-vomissements
le coût est élevé
données manquantes : qualité de vie, durées d'hospitalisation, toxicités prolongées ...

On ne peut donc pas recommander actuellement comme standard thérapeutique les associations sans sel de platine en première ligne sans données complémentaires.

Recommandations 2011 basées sur des stratégies augmentant la durée de survie globale.
Pour les traitements qui n’augmentent que la survie sans progression, il faut être très attentif à la toxicité et la qualité de vie.
Chez les patients avec un cancer bronchique non à petites cellules de stade IV,
la chimiothérapie de première ligne doit être arrêtée s’il y a progression ou après 4 cycles de chimiothérapie lorsque la maladie est stable, sans réponse au traitement ;
les doublets de chimiothérapie ne doivent pas être administrés plus de 6 cycles ;
pour les malades en stabilité ou réponse à 4 cycles, on peut envisager en suivant une monochimiothérapie par pemetrexed s’il s’agit d’un cancer non épidermoïde, docetaxel ou erlotinib pour tous.
une pause thérapeutique est ausssi acceptable avec la mise en place d’une chimiothérapie de seconde ligne en cas de progression ;
le bevacizumab peut être utilisé avec l’association carboplatine-paclitaxel sauf chez certains patients ;
le cetuximab peut être utilisé avec l’association cisplatine-vinorelbine chez les patients EGFR-positifs.

Réf
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Au total : quelques conseils pour la réalisation d'une chimiothérapie palliative

Conflits d’intérêts : l’auteur n’a pas transmis de conflits d’intérêts concernant les données publiées dans ce texte.

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