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Cancer bronchique non à petites cellules
Association chimio-radiothérapie

Créé le 29/02/2000 Auteur : A. Taytard (Mis à jour le 03/09/2007)
Révisé le 25/05/2003 P. Fournel  
Révisé le 03/01/2007 I. Martel-Lafay  

Sommaire

  • Différents types d'association
  • Conclusions

STADES IIIA, B

L'association d'une chimiothérapie et d'une radiothérapie thoracique délivrant une dose d'au moins 60 Grays (66-74 Gy si possible) représente depuis plusieurs années le traitement de référence des cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés.
Cette association possède 3 avantages théoriques
coopération spatiale : radiothérapie pour le contrôle local, action systémique de la chimiothérapie (micrométastases)
additivité des effets anti-tumoraux, indépendante des effets toxiques
potentialisation d'un traitement par l'autre.

La toxicité dépend de
l'organe critique, particulièrement sensible à un médicament ;
la dose de chimiothérapie et de radiothérapie dans le volume considéré ;
la chronologie d'administration ;
la vitesse de renouvellement cellulaire de l'organe cible.

Différents types d'association ont été proposés :
Association séquentielle:
principe : la chimiothérapie précède la radiothérapie

avantages : éviter les interactions, éviter la potentialisation des toxicités 2 traitements à pleine dose sans cumuler les toxicités, diminution du volume à irradier par la chimiothérapie première

inconvénients :
pas de synergie, simple addition des effets
plus grande durée totale du traitement
résultats chimio-radiothérapie séquentielle versus radiothérapie seule
Auteurs CT RT Nbre de patients Survie Survie p
(Gy) à 2 ans à 3 ans
T.Le Chevalier VCPC 65 176 21% 12% 0,08
  - 65 177 14% 4%  
O.Dillman PV 60 78 26% 23% 0,01
  - 60 77 13% 11%  
W.Sause PV 60 164 32% - 0,05
  - 60 163 19% -  
  - 69,6 (HFRT) 163 24% -  
CT : Chimiothérapie ; RT : Radiothérapie ; VCPC : Vindésine, CCNU, Cyclophosphamide, Cisplatine ; PV : Cisplatine, Vinblastine ; CE : Cisplatine Etoposide ; HFRT : Radiothérapie bifractionnée
 
Au total :
CBNPC localisés non opérables
RT + CT vs RT seule
Bénéfice en survie à 2 ans : 3% ; à 5 ans : 2%
Bénéfice plus net en présence de sels de platine
 
Formes localement avancées
RT + CTCDDP vs RT seule
Patient (n) 1780
Nombre d'essais 11
Risque Relatif (95% IC) 0,87 (0,79-0,96)
Bénéfice en survie + 4% à 2 ans
RT : Radiothérapie ; CTCDDP : Chimiothérapie à base de cisplatine
La chimiothérapie avec cisplatine apporte un faible avantage par rapport à la radiothérapie seule.
 
Association concomitante: :
principe : les 2 traitements sont appliqués en même temps
avantages : raccourcissement de la durée totale de traitement, potentialisation des effets
inconvénients : potentialisation des toxicités (risque important d'oesophagite, toxicité pulmonaire) réservé à des patients sélectionnés en très bon état général ayant un volume tumoral pas trop important
résultats : chimio-radiothérapie concomitante versus radiothérapie seule
Auteurs CT RT Nbre de patients Survie à 2 ans Survie à 3 ans p
(Gy)
C.Schaake-Koning CDDP 6mg/m²/j 55 107 26% 16% 0,009
  CDDP 30mg/m²/sem 55 110 19% 13%  
  - 55 114 13% 2%  
B.Jeremic Carbo 50mg/j 69,6 HFRT 65 43% 23%*  
  + Etoposide 50mg/j         0,021
  - 69,6 HFRT 66 26% 9%*  
*Taux de survie à 4 ans ; CDDP :cisplatine ; HFRT :radiothérapie bifractionnée
 
Comparaison association séquentielle versus association concomitante

Deux essais randomisés de phase III ont été publiés (K. Furuse et P Fournel pour le GFPC) en faveur du traitement concomitant, de façon significative pour le premier et non pour le deuxième en raison d 'une toxicité précoce trop importante chez des patient peu sélectionnés.
2 autres essais ont été rapportés en congrès.
L'étude de phase III, RTOG 94-10 compare 3 schémas : un schéma séquentiel où une chimiothérapie d'induction par Cisplatine-Vinblastine (2 cycles) est suivie d'une radiothérapie monofractionnée standard (63 Grays), un premier schéma concomitant où la même radiothérapie est réalisée de façon concomitante avec la chimiothérapie par Cisplatine-Vinblastine (Conco 1) et un deuxième schéma concomitant où une radiothérapie bifractionnée (69,6 Grays) est réalisée avec une chimiothérapie concomitante par Cisplatine-Etoposide (Conco2).
L'étude française GLOT-GFPC NPC 95-01 est une étude de phase III randomisée qui compare un schéma séquentiel avec traitement d'induction par 3 cycles de Cisplatine-Vinorelbine suivis d'une radiothérapie en étalement classique (66 Grays en 33 fractions) et un schéma concomitant où la même radiothérapie est administrée dés le J1 associée à 2 cycles de Cisplatine-Etoposide suivis d'une chimiothérapie de consolidation par 2 cycles de Cisplatine-Vinorelbine. Dans l'essai RTOG 94-10, il apparaît un bénéfice significatif au niveau de la médiane de survie en faveur du traitement concomitant associant Cisplatine-Vinblastine et radiothérapie standard. L'essai français GLOT-GFPC NPC 95-01 ne montre pas de différence significative entre les 2 schémas, mais il existe une tendance en faveur du traitement concomitant.

Essai : Furuse K.  Séquentiel Concomitant p
Nombre patients 158 156  
Chimiothérapie MVP MVP  
Radiothérapie 56 Grays 56 Grays  
Médiane de survie 13,3 mois 16,5 mois 0,03998
Survie à 2 ans 27,40% 34,60%  
Survie à 3 ans 14,70% 22,30%  
Survie à 5 ans 8,90% 15,80%  
Rechutes locales 29,30% 32,70% 0,273
MVP : MitomycineC : 8mg/m² à J1 ; Vindésine :3mg/m² à J1 et J8 ; Cisplatine : 80mg/m² à J1

 

Essai: RTOG 94-10 Séquentiel Conco 1 Conco 2 p
Nombre de patients 199 200 193  
Œsophagite grade 3-4 4% 25% 44% <0,001
Toxicités tardives :        
-œsophagienne 3-4 1% 2% 3%  
-pulmonaire 3-5 13% 11% 13%  
         
Médiane de survie 14,6 mois 17,1 mois 15,6 mois 0,038
Survie à 1 an 57% 63% 61%  
Survie à 2 ans 32% 35% 34%  

 

Essai: GLOT-GFPC NPC 95-01 Séquentiel Concomitant p
Oesophagite grade 3-4 6% 31% <0,001
Pneumopathie radique grade 3-4 8% 6%  
Médiane de survie 14,4 mois 15,6 mois  
Survie à 1 an 60% 59% 0,24
Survie à 2 ans 26% 39%  
Survie à 3 ans 17% 24%  
 
Association alternée:
principe : les deux modalités sont imbriquées sans être simultanées ; radiothérapie en split course et chimiothérapie intercalée pendant les périodes de repos
avantages : enchaînement des séquences thérapeutiques sans interruption, délai de récupération de chacune d'entre elles, toxicité alternée
inconvénients : la radiothérapie est donnée en "split course" donc moins efficace
   
Au total
La radio-chimiothérapie concomitante semble plus efficace en termes de survie par rapport à l'association séquentielle, à condition qu'il s'agisse de patients en bon état général, PS = 0 ou 1 (Aupérin, 2010)
La toxicité limitante de l'association concomitante est l'œsophagite
L'amélioration de la survie semble passer par un meilleur contrôle local
De nombreuses questions restent en suspens :
Faut-il essayer de faire une chirurgie d'exérèse après chimio-radiothérapie concomitante ?
Faut-il réaliser une chimiothérapie d'induction ou une chimiothérapie de consolidation ?
Quel est l'impact des nouveaux médicaments de chimiothérapie en association avec la radiothérapie ? L'essai CALGB 9431 a testé 3 schémas différents associant chacun du Cisplatine et une nouvelle drogue
Place des thérapeutiques ciblées (Gefitinib, Erlotinib,Cetuximab, Bevacizumab...) et à venir

 

Auteur : CALGB 9431 Gemcitabine Paclitaxel Vinorelbine
Induction : 1250 mg/m² 225 mg/m² 25 mg/m²
Cisplatine 80 mg/m² J 1,29 J1,8,22,29 J1 et 22 J1,8,15,22,29
Chimio-radiothérapie : 600 mg/m² 135 mg/m² 15 mg/m²
Cisplatine 80 mg/m² J 1,29 J1,8,22,29 J1 et 22 J1,8,22,29
       
RT :66Gy monofractionnés      
Nombre de patients 62 58 55
Réponse objective après induction 40% 33% 44%
Réponse objective en fin de traitement 74% 67% 73%
Médiane de survie 18,3 mois 14,8 mois 17,7 mois
Survie à 2 ans 28% 19% 33%
Oesophagite grade 3-4 52% 39% 25%
Neutropénie grade 3-4 51% 53% 27%
Pneumopathie grade 3-4 14% 20% 20%*

* 1 décès toxique

 
Conclusions

L'association concomitante doit être réservée à des patients de moins de 70 ans en bon état général, PS = 0 ou 1. Pour les autres patients, l'association séquentielle reste le traitement standard

Plusieurs schémas de radio-chimiothérapie concomitante sont utilisés actuellement. Il est important que la chimiothérapie soit administrée à doses efficaces pour contrôler la maladie micro-métastatique et non pas à faibles doses uniquement radio-sensibilisantes. L'association concomitante Cisplatine-Vinorelbine-radiothérapie semble offrir un bon compromis efficacité/tolérance. L'association concomitante Carboplatine-Paclitaxel-radiothérapie est très utilisé aux USA. Certaines équipes (SWOG) restent fidèles à l'association Cisplatine-Etoposide-radiothérapie.

Pour l'instant on ne sait pas si une chimiothérapie d'induction, qui permet de réduire le volume tumoral avant radio-chimiothérapie concomitante est préférable à une stratégie où la radio-chimiothérapie est réalisée d'emblée, ce qui en théorie éviterait l'émergence de clones radio-résistants induits par la chimiothérapie.

Au total (standards, options, recommandations, 2007)
Tumeurs T3N1 : appliquer les recommandations de prise en charge des tumeurs T3N0
Tumeurs T1-3N2 : aucun standard thérapeutique n'est proposé ; la décision thérapeutique doit être discutée en réunion de concertation pluri-disciplinaire.
 
Réf:
Aupérin A, Le Péchoux C, Rolland E, Curran WJ, Furuse K, Fournel P, Belderbos J, Clamon G, Ulutin H C, Paulus R, Yamanaka T, Bozonnat M-C, Uitterhoeve A, Wang X, Stewart L, Arriagada R, Burdett S, Pignon JP . Meta-Analysis of Concomitant Versus Sequential Radiochemotherapy in Locally Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol 2010;28:2181-90
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