Facteur de croissance épidermique (EGF) |
| Créé le 05/12/2003 |
Auteur : A. Taytard |
(Mis à jour le 26/08/2008) |
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Sommaire
- EGFR et pathologie bronchique inflammatoire
chronique
- EGFR et cancer bronchique
- Stratégies de blocage de EGF-R
- Inhibiteurs de la tyrosine kinase
- Anticorps monoclonaux
- Vaccination
EGFR et
pathologie bronchique inflammatoire chronique
L'epidermal Growth Factor
Receptor (EGF-R) intervient dans la
prolifération, la différentiation, la mobilité et la survie cellulaire.
Il est impliqué dans la production de mucines,
la réparation de l'épithélium
bronchique et la déposition de collagène pouvant être à l'origine de
fibroses pulmonaires.
Les mucines sont produites par les cellules caliciformes et les glandes
sous-muqueuses ; lorsqu'elles sont relâchées, elles sont hydratées et forment
un gel visco-élastique qui s'étend sur la surface épithéliale.
Les maladies bronchiques inflammatoires (asthme ; BPCO) conduisent à une
hypersécrétion de mucus qui est liée au déclin du VEMS.
Le TNF-a
induit l'expression d'EGF-R sur les cellules épithéliales bronchiques.
L'activation d'EGF-R se fait par 2 voies :
 directe :
stress oxydatif (fumée de cigarette ; neutrophiles)
indirecte :
éosinophiles, macrophages, élastase des neutrophiles, bactéries Gram
négatives (LPS ; Pseudomonas aeruginosa)
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Réf :
 Burgel
PR, Nadel JA. Roles of epidermal growth factor receptor activation in
epithelial cell repair and mucin production in airway epithelium. Thorax
2004;59:992-6 |
EGFR et cancer bronchique
 La
famille ErbB-HER comprend 4 récepteurs : ErbB1-HER1 ; ErbB2-HER2 (appelé Neu)
; ErbB3-HER3 ; Erb4-EHR
Activent en
cascade Ras, Raf et les MAP kinases 
transcription des gènes impliqués dans la prolifération cellulaire,
l'inhibition de l'apoptose, l'angiogenèse et le processus métastatique
Méta-analyse sur
2185 CBNPC : pas de corrélation entre surexpresion de EGF-R et pronostic
(Meert, 2002)
Surexprimé dans
près de 80 % des cancers épidermoïdes, 65 % des adénocarcinomes et des
carcinomes à grandes cellules ; peu ou pas exprimés dans les carcinomes à
petites cellules
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Réf :
Meert
AP, Martin B, Delmotte P, Berghmans T, Lafitte JJ, Mascaux C, Paesmans M,
Steels E, Verdebout JM, Sculier JP. The
role of EGF-R expression on patient survival in lung cancer: a systematic
review with meta-analysis. Eur Respir J 2002;20:975-81 |
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| Stratégies de blocage de EGF-R |
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inhibition
spécifique de l'activité tyrosine kinase
(blocage
chimique)
; laison avec le domaine intra-cellulaire d'EGFR |
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blocage
par un anticorps monoclonal ; liaison avec le domaine extra-cellulaie d'EGFR |
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toxines
se couplant au récepteur avec effet anti-tumoral |
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nucléotides
anti-sens bloquant la traduction de l'ARNm |
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| Inhibiteurs
de la tyrosine kinase |
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OSI-774 (Tarceva ; erlotinib)
: |
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seconde ligne
Étude
par voie orale à 150 mg/j ; 57
pts avec 60% femmes, 84% de PS 0,1, 86% stades IV, 61% d'adénocarcinomes,18%,
42%, 21%, 19% ayant respectivement reçu une, deux, trois et plus de trois
lignes de traitement antérieures ; CBNPC exprimant l'EGFR dans au moins 10% des
cellules tumorales ; stade IIIB-IV, en progression ou en rechute après une
première ligne thérapeutique à base de sel de platine.
Résultats : toxicité classique pour ce type de molécule avec rash acnéiformes
chez 50% pts, diarrhée chez 32% des pts, majoritairement de grade 1 ; réponse
: RO :12,3% (IC 95% : 3,8-20,8) avec 1 RC et 6 RP, 15 SD ; survie médiane à 37
semaines ; survie à 1 an 48%.
La survie semble être corélée à la sévérité des rashs cutanés.
Essai
ouvert chez des malades CBNPC âgés de plus de 70 ans :
150 mg/j ; taux
de survie à 1 an et 2 ans : 46% et 19% respectivement ; corélation entre
la présence de la mutation EGFR et le résultat.
Etude
BR 21, 2ème ou 3 ème ligne : réponse objective 8,9% vs 1% pour le placebo
; survie jusqu'à progression : 2,2 vs 1,8 mois.
Etude de phase IV (TRUST) : 7000 patients mais pas de bras de contrôle ; contrôle global de la maladie (70 %).
première ligne
Association
: TRIBUTE (Tarceva Responses in conjunction with paclitaxel and carboplatine)
; docetaxel ; docetaxel +
carboplatine ; cisplatine + gemcitabine (TALENT : Tarceva lung cancer investigation)
: taux de réponse
très
faible. |
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ZD1839
(Iressa
; gefitinib)
: induction de l'apoptose médiée par la voie de l'Akt |
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2ème et 3ème ligne
Essais de phase II ende
chimiothérapie sur 208 malades avec CBNPC ayant progressé sous
chimiothérapie avec cisplatine, pour évaluation du rapport
efficacité/dose maximale tolérable (Iressa dose Evaluation in Advanced Lung Cancer : IDEAL 1, IDEAL 2) RO 11 et 19 %, identiques au Taxotère ; diminution des symptômes, amélioration
de la qualité de vie (Fukuoka,
2003) ; rashs cutanés, diarrhée, acné
Essai
de phase III (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer, ISEL) : pas d'amélioration
statistique de la survie par rapport au placebo (5.6 vs 5.1 mois).
Essai de phase III (Iressa Non small cell lung cancer Trial Evaluating REsponse and Survival against Taxotere, INTEREST) : gefitinib non inférieur à docétaxel pour la survie globale (7.6 mois) et à un an (32 %).
première ligne
Essai
de phase II : taux de survie : 73 % à un an ; réponse
objective sur la lésion primitive et les lésions cérébrales (Lee DH,
2005)
Association
(Iressa NSCLC Trial Assessing Combination Treatment, INTACT
1,
INTACT
2) : carboplatine + paclitaxel ; cisplatine +
gemcitabine ; pas de bénéfice par rapport à la chimiothérapie seule
Essais de combinaisons avec la radiothérapie sur des CBNPC.
Un
sous-groupe de patients avec un CNPC présente des mutations du gène
codant pour l’EGFR et une réponse clinique au G. Ces mutations semblent
accroître la sensibilité de l’EGFR au G (Lynch, 2004).
G
semble plus fréquemment efficace chez les patients non fumeurs ayant un
adénocarcinome à composante bronchiolo-alvéolaire (Miller, 2004). |
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Anticorps anti-EGFR |
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Cetuximab
(Erbitux) |
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Cible le site de liaison extra-cellulaire
de HER1.
seconde ligne
Traitement hebdomadaire de 400mg/m2 en dose de charge puis 250mg/m2 en
doses d'entretien.
Effets secondaires : acné, asthénie, allergie
Monothérapie
: chez des patients déjà traités, résultats proches de permetrexed,
docetaxel et erlotinib.
Association :
sels de platine, gemcitabine, docetaxel, paclitaxel, vinorelbine ; amélioration
modeste des résultats.
première ligne
 Etude phase III (First-Line treatment for patients with epidermal growth factor inhibitor EGFR-EXpessing advanced NSCLC : FLEX) présentée à l'American Society of Clinical Oncology 2008 : 1125 patients, cancers non à petites cellules, EGFR positifs ; cisplatine + vinorelbine ± cetuximab = amélioration significative mais cliniquement marginale de la survie globale (de 10,1 mois à 11,3 mois , p = 0.04). |
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Panitumumab
(ABX-EGF) |
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avec carboplatine, paclitaxel sur des CBNPC avancés stades III/IV : bonne
tolérance ; résultats en attente. |
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Matuzumab |
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Association :
avec placlitaxel chez des patients CBNPC en phase I ; dose : 800mg ; acné,
prurit, bronchospasm, douleurs abdominales
avec pemetrexed : pase II en cours |
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Réf :
Fukuoka
M, Yano S, Giaccone G, Tamura T, Nakagawa K, Douillard JY, Nishiwaki Y,
Vansteenkiste J, Kudoh S, Rischin D, Eek R, Horai T, Noda K, Takata I,
Smit E, Averbuch S, Macleod A, Feyereislova A, Dong RP, Baselga J. Multi-institutional
randomized phase II trial of Gefitinib for previously treated patients
with advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2003;12:2237-46
Giaccone
G, Herbst RS, Manegold C, Scagliotti G, Rosell R, Miller V, Natale RB,
Schiller JH, Von Pawel J, Pluzanska A, Gatzemeier U, Grous J, Ochs JS,
Averbuch SD, Wolf MK, Rennie P, Fandi A, Johnson DH. Gefitinib in
combination with gemcitabine and cisplatin in advanced non-small-cell lung
cancer: a phase III trial – INTACT 1. J Clin Oncol 2004;22:777-84
Herbst
RS, Giaccone G, Schiller JH, Natale RB, Miller V, Manegold C, Scagliotti
G, Rosell R, Oliff I, Reeves JA, Wolf MK, Krebs AD, Averbuch SD, Ochs JS,
Grous J, Fandi A, Johnson DH. Gefitinib in combination with
paclitaxel and carboplatine in advanced non-small-cell lung cancer: a
phase III trial – INTACT 2. J Clin Oncol 2004;22:777-84
Lee
DH, Han JY, Lee HG, Lee JJ, Lee EK, Kim HY, Kim HK, Hong EK, Lee JS. Gefitinib
as a first-line therapy of advanced or metastatic adenocarcinoma of the
lung in never-smokers. Clin Cancer Res 2005;11:3032-7
Lynch
TJ, Bell DW, Sordella R, Gurubhagavatula S, Okimoto RA, Brannigan BW,
Harris PL, Haserlat SM, Supko JG, Haluska FG, Louis DN, Christiani DC,
Settleman J, Haber DA. Activating mutations in the epidermal growth
factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to
Gefitinib. N Engl J Med 2004;350:21-31
Miller
VA, Kris MG, Shah N, Patel J, Azzoli C, Gomez J, Krug LM, Pao W, Rizvi N,
Pizzo B, Tyson L, Venkatraman E, Ben-Porat L, Memoli N, Zakowski M, Rusch
V, Heelan RT. Bronchioloalveolar pathologic subtype and smoking
history predict sensitivity to Gefitinib in advanced non-small-cell lung
cancer. J Clin Oncol 2004;22:1103-9 |
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CI1033
: |
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Monothérapie
: rares réponse objectives |
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PKI 166
: induit la formation de desmosomes dont la perte est associée à
l'agressivité de la tumeur |
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rares
réponse objectives |
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CP358774 |
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| Anticorps
monoclonaux |
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C225
(Cetuximab,
ImClone) : anticorps chimérique |
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Association
avec la chimiothérapie (malades sélectionnés sur l'expression
du récepteur à l'EGF) : amélioration des taux de réponses sans
majoration des toxicités ; asthénie, fièvre, nausées, acné,
réactions allergiques.
Association
avec la radiothérapie : essais en cours |
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ABX-EGF : anticorps entièrement humanisé |
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Anticorps monoclonal anti-HER-2/neu (ErbB2) récepteur
c-ErbB-2/HER-2/neu
Trastuzumab
(herceptine) :
surexprimé dans
30% des cancers bronchiques non à petites cellules, surtout
les adénocarcinomes
associé à un phénotype de résistance aux médicaments et d'augmentation du
potentiel métastatique
Association (phase
II) : carboplatine-paclitaxel et trastuzumab anti-HER-2 ; CBNPC surexprimant
la protéine HER 2/neu.
Résultats
: pas de majoration de la toxicité habituelle de l'association carboplatine-paclitaxel
; RO : 25% ; médiane de
survie (10 mois) ; nécessité d'études de phase III pour apprécier la place éventuelle
de l'Herceptine pour
les CBNPC surexprimant HER2 (problème de recrutement lié à la fréquence de la
surexpression, de l'ordre de 20 à 30%) (Langer, 2004) ; phase III en association
avec une combinaison à base de sels de platine : pas de bénéfie
observé par rapport à la polychimiothétapie. |
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Pertuzumab
(2C4) : en cours d'essais |
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Réf :
Langer
CJ, Stephenson P, Thor A, Vangel M, Johnson DH. Trastuzumab in the
treatment of advanced non-small-cell lung cancer: is there a role? Focus
on Eastern Cooperative Oncology Group Study 2598. J Clin Oncol 2004;22:1180-7 |
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| Vaccination |
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"Vaccin" anti-EGF : augmente la survie ; relation dose
"vaccinale"/réponse (Gonzalez G, ASCO 2002) |
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Effets secondaires des inhibiteur de l'EGFR |
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Rashs cutanés : apparaissent environ 1 semaine après le début du traitement ; souvent intolérables et pouvant défigurer le malade ; atteint l'épiderme, les glandes sudorales et le système pileux ; phénomène inflammatoire qui peut se surinfecter ; habituellement localisés à la face et à la partir supérieure du tronc ; touche 60-80 % des patients sous une forme légère à modérée ; pas de lien apparent avec des antécédents d'acné ou d'autres types de rash ; semblent être liés à l'efficacité et la survie pour l'erlotinib mais pas le gefitinib ; de ce fait tout doit être fait pour maintenir le traitement ; répond aux anti-inflammatoires |
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Toxicité oculaire : environ 1/3 des patients ; blépharite, trichomégalie, anomalie lacrymale, conjonctivite, atteinte cornéenne |
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Sécheresse de la peau et atteinte des membranes muqueuses : environ 1/3 des patients ; sécheresse quelquefois extrême avec érythème de l'extrémité des doigts et des orteils pouvant être invalidant |
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Modification des ongles : inflammation douloureuse et gonflement environ 2 mois après le début du traitement ; ne touche généralement que quelques ongles mais peut rendre la marche difficile |
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Diarrhées |
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Hépatotoxicité : ascension des transaminases généralement asymptomatique |
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Pneumopathies interstitielles : environ 1 % des patients |
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Troubles électrolytiques : hypomagnésémie, hypocalcémie |
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La 
