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Facteur de croissance épidermique (EGF)

Créé le 05/12/2003 Auteur : A. Taytard (Mis à jour le 03/02/2011)
     
     

L'epidermal Growth Factor Receptor (EGF-R) intervient dans la prolifération, la différentiation, la mobilité, l'adhésion, l'invasion, la survie cellulaire (blocage de l'apoptose) et la résistance à la chimiothérapie.

EGFR et pathologie bronchique inflammatoire chronique
L'EGFR est impliqué dans la production de mucines, la réparation de l'épithélium bronchique et la déposition de collagène pouvant être à l'origine de fibroses pulmonaires.
Les mucines sont produites par les cellules caliciformes et les glandes sous-muqueuses ; lorsqu'elles sont libérées, elles sont hydratées et forment un gel visco-élastique qui s'étend sur la surface épithéliale.
Les maladies bronchiques inflammatoires (asthme ; BPCO) conduisent à une hypersécrétion de mucus qui est liée au déclin du VEMS.
Le TNF-
a induit l'expression d'EGF-R sur les cellules épithéliales bronchiques.
L'activation d'EGF-R se fait par 2 voies :
directe : stress oxydatif (fumée de cigarette ; neutrophiles)
indirecte : éosinophiles, macrophages, élastase des neutrophiles, bactéries Gram négatives (LPS ; Pseudomonas aeruginosa).
4 semaines de traitement par un nouvel anti-EGFR (BIBW 2948 BS) dans les BPCO n'ont pas permis de diminuer le taux de mucines, avec une mauvaise tolérance (Woodruff, 2010).

Réf :
Burgel PR, Nadel JA. Roles of epidermal growth factor receptor activation in epithelial cell repair and mucin production in airway epithelium. Thorax 2004;59:992-6
Woodruff PG, Wolff M, Hohlfeld JM, Krug N, Dransfield MT, Sutherland ER, Criner GJ, Kim V, Prasse A, Nivens MC, Tetzlaff K, Heilker R, Fahy JV. Safety and efficacy of an inhaled epidermal growth factor receptor inhibitor (BIBW 2948 BS) in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2010;181:438-45

EGFR et cancer bronchique 

La famille ErbB-HER comprend 4 récepteurs : ErbB1-HER1 ; ErbB2-HER2 (appelé Neu) ; ErbB3-HER3 ; ErbB4-EHR4
Tous les membres de la famille ont une activité tyrosine kinase intrinsèque sauf ErbB3
Il existe un lien entre plusieurs cancers épithéliaux et une expression ou une activité aberrante de HER1 ou HER2
La famille HER a une voie d'activation classique cytoplasmique en cascade Ras, Raf, MEK, ERK et la voie (PI3K)-Akt transcription des gènes impliqués dans la prolifération cellulaire, l'inhibition de l'apoptose, l'angiogenèse et le  processus métastatique
Mais il existe aussi une voie d'activation nucléaire non kinase dépendante
Surexprimé dans près de 80 % des cancers épidermoïdes, 65 % des adénocarcinomes et des  carcinomes à grandes cellules ; peu ou pas exprimés dans les carcinomes à petites cellules
Méta-analyse sur 2185 CBNPC : pas de corrélation entre surexpression de EGF-R et pronostic (Meert, 2002)
Les modifications géniques portent sur les exons 18 (mutation 719 : G719A/C ; 5 %), 19 (délétion E746-A750 ; 61 %), 20 (mutation 768 : S768I ; 2 %. mutation 776 : R776C ; 2 %. insertion 766-768 ; 3 % ; on pense que ces modifications confèrent une résistance aux cellules tumorales) et 21 (mutation 858 : L858R ; 24 %. mutation 861 : L861Q ; 4 %)
Les mutations EGFR et K-ras (décrites dans environ 30 % des adénocarcinomes ; presque toujours associées au tabagisme, contrairement à EGFR) sont mutuellement exclusives dans les adénocarcinomes ; les mutations de K-ras sont trouvées plus fréquemment chez les patients qui progressent sous gefitinib et erlotinib. On peut penser que les mutations de K-ras sont un mécanisme potentiel de la résistance aux inhibiteurs de la tyrosine kinase

La fréquence de la mutation EGFR parait plus basse après chimiothérapie ; cela pourrait expliquer pourquoi les tumeurs non traitées par chimiothérapie sont plus sensibles aux TKI-EGFR que les tumeurs résistant à la chimiothérapie (Bai, 2012).

Réf :
Bai H, Wang Z, Chen K, Zhao J, Lee J et al. Influence of chemotherapy on EGFR mutation status among patients with non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2012;30:3077-83
Jänne PA, Engelman JA, Johnson BE. Epiderml growth factor receptor mutations in non small cell lung cancer: Implications for treatment and tumor biology. J Clin Oncol 2005;23:3227-34
Kruser TJ, Wheeler DL. Machanisms of resistance to HER family targeting antibodies. Exp Cell Res 2010;316:1083-100
Meert AP, Martin B, Delmotte P, Berghmans T, Lafitte JJ, Mascaux C, Paesmans M, Steels E, Verdebout JM, Sculier JP. The role of EGF-R expression on patient survival in lung cancer: a systematic review with meta-analysis. Eur Respir J 2002;20:975-81

 
 
Inhibiteurs de la tyrosine kinase (TKI) 
  Inhibiteurs de première génération
    OSI-774 (Tarceva ; erlotinib) 
    ZD1839 (Iressa ; gefitinib) : induction de l'apoptose médiée par la voie de l'Akt
     
 
Inhibiteurs de deuxième génération : TKI irréversibles développés pour surmonter la mutation de résistance T790M
 
BIBW2992 (afatinib)
    PF-0299804 (dacomitinib)
    HKI-272 (neratinib)
     
  Inhibiteurs de troisième génération
    WZ4002 WZ4002 : cible sélectivement les récepteurs T790M
     
Anticorps anti-EGFR
Cetuximab (Erbitux, ImClone)
    IMC-11F8 (Necitumumab, ImClone)
Panitumumab (ABX-EGF)
Matuzumab
 
 
CI-1033 (pan-ErbB receptor tyrosine kinase inhibitor)  
 
 
PKI 166
 
 
CP358774
    ABX-EGF : anticorps entièrement humanisé
   

Anticorps monoclonal anti-HER-2/neu (ErbB2)
  Trastuzumab

   
   

   Pertuzumab

     
Vaccination
   
"Vaccin" anti-EGF
     
     
Réf :
Pao W, Chmielecki J. Rational, biologically based treatment of EGRR-mutant non-small-cell lung cancer. Nature 2010;10:760-74
     
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