Facteur de croissance épidermique (EGF) |
| Créé le 05/12/2003 |
Auteur : A. Taytard |
(Mis à jour le 03/02/2011) |
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L'epidermal Growth Factor
Receptor (EGF-R) intervient dans la
prolifération, la différentiation, la mobilité, l'adhésion, l'invasion, la survie cellulaire (blocage de l'apoptose) et la résistance à la chimiothérapie.
EGFR et
pathologie bronchique inflammatoire chronique
L'EGFR est impliqué dans la production de mucines,
la réparation de l'épithélium
bronchique et la déposition de collagène pouvant être à l'origine de
fibroses pulmonaires.
Les mucines sont produites par les cellules caliciformes et les glandes
sous-muqueuses ; lorsqu'elles sont relâchées, elles sont hydratées et forment
un gel visco-élastique qui s'étend sur la surface épithéliale.
Les maladies bronchiques inflammatoires (asthme ; BPCO) conduisent à une
hypersécrétion de mucus qui est liée au déclin du VEMS.
Le TNF-a induit l'expression d'EGF-R sur les cellules épithéliales bronchiques.
L'activation d'EGF-R se fait par 2 voies :
 directe :
stress oxydatif (fumée de cigarette ; neutrophiles)
indirecte :
éosinophiles, macrophages, élastase des neutrophiles, bactéries Gram
négatives (LPS ; Pseudomonas aeruginosa).
4 semaines de traitement par un nouvel anti-EGFR (BIBW 2948 BS) dans les BPCO n'ont pas permis de diminuer le taux de mucines, avec une mauvaise tolérance (Woodruff, 2010).
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Réf :
 Burgel
PR, Nadel JA. Roles of epidermal growth factor receptor activation in
epithelial cell repair and mucin production in airway epithelium. Thorax
2004;59:992-6
Woodruff PG, Wolff M, Hohlfeld JM, Krug N, Dransfield MT, Sutherland ER, Criner GJ, Kim V, Prasse A, Nivens MC, Tetzlaff K, Heilker R, Fahy JV. Safety and efficacy of an inhaled epidermal growth factor receptor inhibitor (BIBW 2948 BS) in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2010;181:438-45 |
EGFR et cancer bronchique
 La
famille ErbB-HER comprend 4 récepteurs : ErbB1-HER1 ; ErbB2-HER2 (appelé Neu)
; ErbB3-HER3 ; ErbB4-EHR4
Tous les membres de la famille ont une activité tyrosine kinase intrinsèque sauf ErbB3
Il existe un lien entre plusieurs cancers épithéliaux et une expression ou une activité aberrante de HER1 ou HER2
La famille HER a une voie d'activation classique cytoplasmique en
cascade Ras, Raf, MEK, ERK et la voie (PI3K)-Akt 
transcription des gènes impliqués dans la prolifération cellulaire,
l'inhibition de l'apoptose, l'angiogenèse et le processus métastatique
Mais il existe aussi une voie d'activation nucléaire non kinase dépendante
Surexprimé dans
près de 80 % des cancers épidermoïdes, 65 % des adénocarcinomes et des
carcinomes à grandes cellules ; peu ou pas exprimés dans les carcinomes à
petites cellules
Méta-analyse sur
2185 CBNPC : pas de corrélation entre surexpression de EGF-R et pronostic
(Meert, 2002)
Les modifications géniques portent sur les exons 18 (mutation 719 : G719A/C ; 5 %), 19 (délétion E746-A750 ; 61 %), 20 (mutation 768 : S768I ; 2 %. mutation 776 : R776C ; 2 %. insertion 766-768 ; 3 % ; on pense que ces modifications confèrent une résistance aux cellules tumorales) et 21 (mutation 858 : L858R ; 24 %. mutation 861 : L861Q ; 4 %)
Les mutations EGFR et K-ras (décrites dans environ 30 % des adénocarcinomes ; presque toujours associées au tabagisme, contrairement à EGFR) sont mutuellement exclusives dans les adénocarcinomes ; les mutations de K-ras sont trouvées plus fréquemment chez les patients qui progressent sous gefitinib et erlotinib. On peut penser que les mutations de K-ras sont un mécanisme potentiel de la résistance aux inhibiteurs de la tyrosine kinase
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Réf :
Jänne PA, Engelman JA, Johnson BE. Epiderml growth factor receptor mutations in non small cell lung cancer: Implications for treatment and tumor biology. J Clin Oncol 2005;23:3227-34
Kruser TJ, Wheeler DL. Machanisms of resistance to HER family targeting antibodies. Exp Cell Res 2010;316:1083-100
Meert
AP, Martin B, Delmotte P, Berghmans T, Lafitte JJ, Mascaux C, Paesmans M,
Steels E, Verdebout JM, Sculier JP. The
role of EGF-R expression on patient survival in lung cancer: a systematic
review with meta-analysis. Eur Respir J 2002;20:975-81 |
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| Stratégies de blocage de EGF-R |
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inhibition
spécifique de l'activité tyrosine kinase
(blocage
chimique)
; liaison avec le domaine intra-cellulaire d'EGFR |
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blocage
par un anticorps monoclonal ; liaison avec le domaine extra-cellulaire d'EGFR |
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toxines
se couplant au récepteur avec effet anti-tumoral |
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nucléotides
anti-sens bloquant la traduction de l'ARNm |
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| Inhibiteurs
de la tyrosine kinase (TKI) |
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Inhibiteurs de première génération |
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 OSI-774 (Tarceva ; erlotinib) |
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seconde ligne
Étude
par voie orale à 150 mg/j ; 57
pts avec 60 % femmes, 84 % de PS 0,1, 86 % stades IV, 61 % d'adénocarcinomes, 18 %,
42 %, 21 %, 19 % ayant respectivement reçu une, deux, trois et plus de trois
lignes de traitement antérieures ; CBNPC exprimant l'EGFR dans au moins 10 % des
cellules tumorales ; stade IIIB-IV, en progression ou en rechute après une
première ligne thérapeutique à base de sel de platine.
Résultats : toxicité classique pour ce type de molécule avec rashs acnéiformes
chez 50 % des pts, diarrhée chez 32 % des pts, majoritairement de grade 1 ; réponse
: RO :12,3 % (IC 95 % : 3,8-20,8) avec 1 RC et 6 RP, 15 SD ; survie médiane à 37
semaines ; survie à 1 an 48 %.
La survie semble être corélée à la sévérité des rashs cutanés.
Essai
ouvert chez des malades CBNPC âgés de plus de 70 ans :
150 mg/j ; taux
de survie à 1 an et 2 ans : 46 % et 19 % respectivement ; corélation entre
la présence de la mutation EGFR et le résultat.
Etude
BR 21, 2ème ou 3 ème ligne, patients non sélectionnés : réponse objective 8,9 % vs 1 % pour le placebo
; survie jusqu'à progression : 2,2 vs 1,8 mois (Shepherd, 2005).
Etude de phase IV (TRUST) : 7000 patients mais pas de bras de contrôle ; contrôle global de la maladie (70 %).
première ligne
Association
: patients non sélectionnés :
TRIBUTE (Tarceva Responses in conjunction with paclitaxel and carboplatine)
; docetaxel ; docetaxel +
carboplatine : taux de réponse
très
faible (Herbst, 2005)
TALENT
(Tarceva lung cancer investigation) ; cisplatine + gemcitabine
: taux de réponse
très
faible.
Monothérapie : patients sélectionnés :
Essai sur NSCLC IIIB avec épanchement pleural ou IV porteurs des mutations EGFR : amélioration du taux de réponse (71 %) et du suivi médian sans progression (14 mois) chez les sujets porteurs de dél19, âgés de 61 à 70 ans (Rosell, 2009). |
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Réf :
Herbst RS, Prager D, Hermann R, Fehrenbacher L, Johnson BE, Sandler A, Kris MG, Tran HT, Klein P, Li X, Ramies D, Johnson DH, Miller VA. TRIBUTE: a phase III trial of erlotinib hydrochloride (OSI-774) combined with carboplatin and paclitaxel chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2005;23:5892-9
Rosell R, Moran T, Queralt C, Porta R, Cardenal F, et al; Spanish Lung Cancer Group. Screening for epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer. N Engl J Med 2009;361:958-67
Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T, Huat Tan E, Hirsh V, Thongprasert S, Campos D, Maoleekoonpiroj S, Smylie M, Martins R, Van Kooten M, Dediu M, Findlay B, Tu D, Johnston D, Bezjak A, Clark G, Santabarbara P, and Seymour L for the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2005;353:123-32 |
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ZD1839
(Iressa ; gefitinib)
: induction de l'apoptose médiée par la voie de l'Akt |
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2ème et 3ème ligne
Essais de phase II en échec de
chimiothérapie sur 208 malades avec CBNPC ayant progressé sous
chimiothérapie avec cisplatine, pour évaluation du rapport
efficacité/dose maximale tolérable (Iressa dose Evaluation in Advanced Lung Cancer : IDEAL 1, IDEAL 2) RO 11 et 19 %, identiques au Taxotère ; diminution des symptômes, amélioration
de la qualité de vie (Fukuoka,
2003) ; rashs cutanés, diarrhée, acné.
Essai
de phase III (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer, ISEL) : pas d'amélioration
statistique de la survie par rapport au placebo (5.6 vs 5.1 mois) (Thatcher, 2005).
Essai de phase III (Iressa Non small cell lung cancer Trial Evaluating REsponse and Survival against Taxotere, INTEREST) : gefitinib non inférieur à docétaxel pour la survie globale (7.6 mois) et à un an (32 %).
première ligne
1/ patients non sélectionnés
Association
(Iressa NSCLC Trial Assessing Combination Treatment, INTACT
1, INTACT
2) : carboplatine + paclitaxel ; cisplatine +
gemcitabine ; pas de bénéfice par rapport à la chimiothérapie seule.
2/ patients sélectionnés
Essai
de phase II : non fumeurs ; taux de survie : 73 % à un an ; réponse
objective sur la lésion primitive et les lésions cérébrales (Lee,
2005).
Essai de phase III : IPASS : asiatiques, non fumeurs ; stades IIIB ou IV ; géfitinib vs carboplatine-paclitaxel ; pas de différence entre les groupes sauf pour les malades porteurs de la mutation EGFR (survie médiane sans progression : 9.5 mois vs 6.3) (Mok, 2009).
Essai NEJ002 : japonais porteurs de la mutation EGFR ; G vs carboplatine-Paclitaxel : médiane de survie sans progression 10.8 vs 5.4 mois ; pas de différence pour la survie globale (Maemondo, 2010)
Essais de combinaisons avec la radiothérapie sur des CBNPC.
Un
sous-groupe de patients avec un CNPC présente des mutations du gène
codant pour l’EGFR et une réponse clinique au G. Ces mutations semblent
accroître la sensibilité de l’EGFR au G (Lynch, 2004).
G
semble plus fréquemment efficace chez les patients non fumeurs ayant un
adénocarcinome à composante bronchiolo-alvéolaire (Miller, 2004). |
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Il ne semble pas qu'il y ait une différence notable d'efficacité entre les 2 molécules. |
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Réf :
Fukuoka M, Yano S, Giaccone G, Tamura T, Nakagawa K, Douillard JY, Nishiwaki Y,
Vansteenkiste J, Kudoh S, Rischin D, Eek R, Horai T, Noda K, Takata I,
Smit E, Averbuch S, Macleod A, Feyereislova A, Dong RP, Baselga J. Multi-institutional
randomized phase II trial of Gefitinib for previously treated patients
with advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2003;12:2237-46
Giaccone G, Herbst RS, Manegold C, Scagliotti G, Rosell R, Miller V, Natale RB,
Schiller JH, Von Pawel J, Pluzanska A, Gatzemeier U, Grous J, Ochs JS,
Averbuch SD, Wolf MK, Rennie P, Fandi A, Johnson DH. Gefitinib in
combination with gemcitabine and cisplatin in advanced non-small-cell lung
cancer: a phase III trial – INTACT 1. J Clin Oncol 2004;22:777-84
Herbst RS, Giaccone G, Schiller JH, Natale RB, Miller V, Manegold C, Scagliotti
G, Rosell R, Oliff I, Reeves JA, Wolf MK, Krebs AD, Averbuch SD, Ochs JS,
Grous J, Fandi A, Johnson DH. Gefitinib in combination with
paclitaxel and carboplatine in advanced non-small-cell lung cancer: a
phase III trial – INTACT 2. J Clin Oncol 2004;22:777-84
Lee DH, Han JY, Lee HG, Lee JJ, Lee EK, Kim HY, Kim HK, Hong EK, Lee JS. Gefitinib
as a first-line therapy of advanced or metastatic adenocarcinoma of the
lung in never-smokers. Clin Cancer Res 2005;11:3032-7
Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, Gurubhagavatula S, Okimoto RA, Brannigan BW,
Harris PL, Haserlat SM, Supko JG, Haluska FG, Louis DN, Christiani DC,
Settleman J, Haber DA. Activating mutations in the epidermal growth
factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to
Gefitinib. N Engl J Med 2004;350:21-31
Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, Sugawara S, Oizumi S, et al North-East Japan Study Group. Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR. N Engl J Med 2010;362:2380-8
Miller VA, Kris MG, Shah N, Patel J, Azzoli C, Gomez J, Krug LM, Pao W, Rizvi N,
Pizzo B, Tyson L, Venkatraman E, Ben-Porat L, Memoli N, Zakowski M, Rusch
V, Heelan RT. Bronchioloalveolar pathologic subtype and smoking
history predict sensitivity to Gefitinib in advanced non-small-cell lung
cancer. J Clin Oncol 2004;22:1103-9
Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, Yang CH, Chu DT, Saijo N, Sunpaweravong P, Han B, Margono B, Ichinose Y, Nishiwaki Y, Ohe Y, Yang JJ, Chewaskulyong B, Jiang H, Duffield EL, Watkins CL, Armour AA, Fukuoka M. Gefitinib or Carboplatin–Paclitaxel in Pulmonary Adenocarcinoma. N Engl J Med 2009;361:947-57
Thatcher N, Chang A, Parikh P, Pereira JR, Ciuleanu T, Von Pawel J, Thongprasert S, Tan EH, Pemberton K, Archer V, Carroll K. Gefitinib plus best supportive care in previously treated patients with refractory advanced non-small-cell lung cancer: results from a randomised, placebo-controlled, multicentre study (Iressa Survival Evaluation in Lung cancer). Lancet 2005;366:1527-37
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Inhibiteurs de deuxième génération |
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BIBW2992 : inhibiteur très sélectif et irréversible d'EGRF et HER2 (Li, 2008) |
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Activité inhibitrice dans les tumeurs présentant la mutation T790M.
Essai de phase I : profil de toxicité similaire aux autres anti EGFR à 50 mg/j ; quelques réponses objectives chez des patients non antérieurement traités par anti-EGFR (Yap, 2010)
Essai de phase III en cours chez les patients en échec de l'erlotinib
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Réf :
Li D, Ambrogio L, Shimamura T, Kubo S, Takahashi M, Chirieac LR, Padera RF, Shapiro GI, Baum A, Himmelsbach F, Rettig WJ, Meyerson M, Solca F, Greulich H, Wong KK. BIBW2992, an irreversible EGFR/HER2 inhibitor highly effective in preclinical lung cancer models. Oncogene 2008;27:4702-11
Yap TA, Vidal L, Adam J, Stephens P, Spicer J, Shaw H, Ang J, Temple G, Bell S, Shahidi M, Uttenreuther-Fischer M, Stopfer P, Futreal A, Calvert H, de Bono JS, Plummer R. Phase I trial of the irreversible EGFR and HER2 kinase inhibitor BIBW 2992 in patients with advanced solid tumors. J Clin Oncol 2010;28:3965-72
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Inhibiteurs de troisième génération |
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WZ4002 : cible sélectivement les récepteurs T790M |
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| Résistance aux TKI |
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Résistances primaires |
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Mutation : petites insertions ou duplications sur les exons 18 à 21 (ex : D770_N771) |
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Altérations génomiques simultanées à la mutation EGFR : activation de la voie de signalisation PI3K-AKT |
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Résistances secondaires (acquises) |
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Mutation T790M sur l'exon 20 (Suda, 2009) mais aussi L747S et D761Y sur l'exon 19, T854A sur l'exon 21 |
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Activation de c-Met |
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Réf :
Suda K, Onozato R, Yatanabe Y, Mitsudomi T. EGFR T790M mutation: a double role in lung cancer cell survival? J Thorac Oncol 2009;4:1-4 |
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| Comment surmonter les résistances ? |
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Inhibiteurs de deuxième et troisième génération |
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Combinaison de médicaments |
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Eventuellement poursuivre le traitement par TKI (ou changer de TKI) en considérant que les tumeurs sont hétérogènes, faites de cellules sensibles et résistantes, ce qui pose le problème de la réévaluation de la tumeur à chaque étape du traitement |
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Anticorps anti-EGFR |
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Cetuximab
(Erbitux, ImClone) : anticorps monoclonal chimérique |
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Cible le site de liaison extra-cellulaire
de HER1.
La capacité de la mutation EGFR à prédire la sensibilité aux anticorps n'est pas claire.
seconde ligne
Traitement hebdomadaire de 400mg/m2 en dose de charge puis 250mg/m2 en
doses d'entretien.
Effets secondaires : acné, asthénie, allergie
Monothérapie
: chez des patients déjà traités, résultats proches de pemetrexed,
docetaxel et erlotinib.
Association avec la chimiothérapie (sels de platine, gemcitabine, docetaxel, paclitaxel, vinorelbine) (malades sélectionnés sur l'expression
du récepteur à l'EGF) : amélioration modestes des taux de réponses sans
majoration des toxicités.
Association avec la radiothérapie : essais en cours
première ligne
 Etude phase III (First-Line treatment for patients with epidermal growth factor inhibitor EGFR-EXpessing advanced NSCLC : FLEX) (Pirker, 2009) : 1125 patients, cancers non à petites cellules, EGFR positifs ; cisplatine + vinorelbine ± cetuximab = amélioration significative mais cliniquement marginale de la survie globale (de 10,1 mois à 11,3 mois , p = 0.04).
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Réf :
Pirker R, Pereira JR, Szczesna A, von Pawel J, Krzakowski M, Ramlau R, Vynnychenko I, Park K, Yu CT, Ganul V, Roh JK, Bajetta E, O'Byrne K, de Marinis F, Eberhardt W, Goddemeier T, Emig M, Gatzemeier U on behalf of the FLEX Study Team. Cetuximab plus chemotherapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer (FLEX): an open-label randomised phase III trial. Lancet 2009;373:1525-31 |
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IMC-11F8 (Necitumumab, ImClone) |
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avec pemetrexed et cisplatine en première ligne sur des CBNPC avancés (INSPIRE) : phase III arrêtée en février 2011 pour effets secondaires (thrombo-embolies) |
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avec gemcitabine et cisplatine sur des CBNPC épidermoïdes avancés (SQUIRE) : phase III en cours |
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Panitumumab
(ABX-EGF) |
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avec carboplatine, paclitaxel sur des CBNPC avancés stades III/IV : bonne
tolérance ; résultats en attente. |
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Matuzumab |
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Association :
avec placlitaxel chez des patients CBNPC en phase I ; dose : 800mg ; acné,
prurit, bronchospasme, douleurs abdominales
avec pemetrexed : pase II en cours |
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CI-1033 (pan-ErbB receptor tyrosine kinase inhibitor) |
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Monothérapie
: rares réponses objectives |
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PKI 166
: induit la formation de desmosomes dont la perte est associée à
l'agressivité de la tumeur |
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rares
réponses objectives |
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CP358774 |
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ABX-EGF : anticorps entièrement humanisé |
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Anticorps monoclonal anti-HER-2/neu (ErbB2) récepteur
c-ErbB-2/HER-2/neu
Trastuzumab
(herceptine) :
surexprimé dans
30 % des cancers bronchiques non à petites cellules, surtout
les adénocarcinomes
associé à un phénotype de résistance aux médicaments et d'augmentation du
potentiel métastatique
Association (phase
II) : carboplatine-paclitaxel et trastuzumab anti-HER-2 ; CBNPC surexprimant
la protéine HER 2/neu.
Résultats
: pas de majoration de la toxicité habituelle de l'association carboplatine-paclitaxel
; RO : 25 % ; médiane de
survie (10 mois) ; nécessité d'études de phase III pour apprécier la place éventuelle
de l'Herceptine pour
les CBNPC surexprimant HER2 (problème de recrutement lié à la fréquence de la
surexpression, de l'ordre de 20 à 30 %) (Langer, 2004) ; phase III en association
avec une combinaison à base de sels de platine : pas de bénéfie
observé par rapport à la polychimiothétapie. |
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Pertuzumab
(2C4) : en cours d'essais |
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Réf :
Langer
CJ, Stephenson P, Thor A, Vangel M, Johnson DH. Trastuzumab in the
treatment of advanced non-small-cell lung cancer: is there a role? Focus
on Eastern Cooperative Oncology Group Study 2598. J Clin Oncol 2004;22:1180-7 |
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| Vaccination |
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"Vaccin" anti-EGF : augmente la survie ; relation dose
"vaccinale"/réponse (Gonzalez G, ASCO 2002) |
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Effets secondaires des inhibiteurs de l'EGFR |
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Rashs cutanés : apparaissent environ 1 semaine après le début du traitement ; souvent intolérables et pouvant défigurer le malade ; atteint l'épiderme, les glandes sudorales et le système pileux ; phénomène inflammatoire qui peut se surinfecter ; habituellement localisés à la face et à la partir supérieure du tronc ; touche 60-80 % des patients sous une forme légère à modérée ; pas de lien apparent avec des antécédents d'acné ou d'autres types de rash ; semblent être liés à l'efficacité et la survie pour l'erlotinib mais pas le gefitinib ; de ce fait tout doit être fait pour maintenir le traitement ; répond aux anti-inflammatoires ; doxycycline pour la folliculite |
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Toxicité oculaire : environ 1/3 des patients ; blépharite, trichomégalie, anomalie lacrymale, conjonctivite, atteinte cornéenne |
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Sécheresse de la peau et atteinte des membranes muqueuses : environ 1/3 des patients ; sécheresse quelquefois extrême avec érythème de l'extrémité des doigts et des orteils pouvant être invalidant ; émolients |
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Modification des ongles : inflammation douloureuse et gonflement environ 2 mois après le début du traitement ; ne touche généralement que quelques ongles mais peut rendre la marche difficile |
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Diarrhées ; arrêt du traitement et reprise par paliers de 50mg pour l'erlotinib et à 250mg pour le gefitinib |
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Hépatotoxicité : ascension des transaminases généralement asymptomatique |
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Pneumopathies interstitielles : environ 1 % des patients |
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Troubles électrolytiques : hypomagnésémie, hypocalcémie |
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Réf :
Pao W, Chmielecki J. Rational, biologically based treatment of EGRR-mutant non-small-cell lung cancer. Nature 2010;10:760-74 |
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Conflits d’intérêts : l’auteur n’a pas transmis de conflits d’intérêts concernant les données publiées dans ce texte. |
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