Cancer bronchique
Marqueurs tumoraux cellulaires
Implications cliniques : Biothérapies |
| Créé le 20/07/2001 |
Auteur : A. Taytard |
(Mis à jour le 07/02/2006) |
| |
|
|
| |
|
|
Sommaire
Objectif
Traitements anticancéreux sans les effets secondaires des cytotoxiques par
ciblage des molécules spécifiques du cancer.
| Cibles
|
|
Croissance tumorale (prolifération)
|
|
|
Angiogénèse
|
|
|
Apoptose
|
|
|
Résistance aux
médicaments
|
|
|
Métastase
|
|
|
| Transduction |
|
|
Inhibiteurs
de la fonction du récepteur tyrosine kinase
|
| |
Les tyrosines kinases sont des récepteurs trans-membranaires qui assurent
la transduction de signaux entre le milieu extra et intra-cellulaire.
Surexprimés, ils jouent un rôle dans l'initiation, la croissance et le
développement métastatique de nombreuses tumeurs.
|
| |
cible : croissance tumorale
|
| |
 |
|
| |
|
GRP
(gastrin releasing peptide) retrouvé dans 20-60% des cancers bronchiques
à petites cellules
antagoniste (bombesine) testé dans les CBPC |
|
|
|
|
| |
|
récepteur
du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF-R : platelet-derived
growth factor receptor) |
| |
|
 STI571
: 37% des CBPC porteraient le récepteur c-Kit, associé à une médiane
de survie 4 fois moins élevée ; résultats cliniques peu encourageants. |
|
|
|
|
| |
|
récepteur
du facteur de croissance cellulaire endothélial dérivé des plaquettes
(PDEC-GF : platelet-derived endothelial cell growth factor receptor) |
|
|
|
|
| |
|
récepteur du facteur
de croissance vasculaire endothélial (VEGF-R : vascular endothelial growth
factor receptor) |
| |
|
Son taux sérique est plus élevé chez les patients cancéreux. Plus il est
élevé avant chimiothérapie, plus le pronostic est mauvais dans les cancers
non à petites cellules.
SU
5416 : anticorps monoclonal à haute affinité, "humanisé" est en essai
de phase II , en association avec une chimiothérapie standard, dans les cancers
bronchiques non à petites cellules ; activité possible sur les mésothéliomes.
PTK787
ZD6474
(vandetanib) : inhibiteur de VEGF-R et EGF-R |
|
|
|
|
| |
|
récepteur du facteur
de croissance des fibroblastes (FGF-R : fibroblast growth factor receptor) |
| |
|
|
| |
|
récepteurs pour Tie-1, Tie-2
et les angiopoiétines |
|
|
|
|
|
|
Inhibiteurs
de l'activité farnésyltransferase (FTI) |
| |
|
Bloquent la farnésylation,
étape d'activation indispensable de GTPases comme Ras ou Rho.
Le gène KRAS est muté dans 15-20% des cancers bronchiques non à petites
cellules, surtout les adénocarcinomes (20-30%) ; c'est un faible
prédicteur de la survie.
La famille des proto-oncogènes MYC encode des produits nucléaires qui
sont la cible ultime du signal de transduction RAS. 18-31% des cancers
bronchiques à petites cellules ont une amplification d'au moins un membre
de la famille MYC contre 8-20% dans les CBNPC.
Lonafarnib
(SCH 66336) :actif par voie orale ; toxicité gastro-intestinale
(nausées, vomissements, diarrhée) et générale (fatigue) ; étudié en
combinaison avec gemcitabine et paclitaxel dans les CBNPC (phases III
en cours).
Zarnestra
(R115777) : actif par voie orale ; myélo et neurotoxicité
BMS
214662 : toxicité sévère gastro-intestinale et hépatique
FTI
277
essais
de vaccination avec le peptide mutant KRAS |
| |
|
|
|
|
Régulateurs de
la transcription |
| |
|
Histones
La transcription génique dépend, en partie, de l'état d'acétylation
des histones
- l'histone acétylase participe à l'ouverture de la chromatine et
favorise la transcription
- l'histone déacétylase bloque ce mécanisme |
| |
|
Depsipeptide : capacités
cytotoxiques sur les cellules tumorales par acétylation de la protéine
de stress HSP90 ; n'éliminerait, dans les cellules cancéreuses du
poumon, que la forme mutée de p53 |
| |
|
|
|
Inhibiteurs
de la protéine kinase C |
| |
cibles : prolifération ; angiogénèse ; apoptose ; résistance aux
médicaments |
| |
|
ISIS 3521
(oligonucléotide antisens, bloquant l'ARNm de la protéine kinase C
alpha) en association
à carboplatine-paclitaxel ; étude de
phase I/II ; 53 patients ; CBNPC avancés (83% stades IV,
PS 0 ou 1).
Schéma : J0 à J14 ISIS 3521 (2 mg/kg), J3 carboplatine AUC 6, paclitaxel 175
mg/m2 ; cycles de 3 semaines.
Résultats
: RO : 46% (48 pats évaluables) ; médiane de survie : 15,9 mois ; médiane de
SSP : 6,3 mois ; absence de toxicité supplémentaire par rapport à celle de la
chimiothérapie.
Étude de phase III en cours. |
Cycle
cellulaire
|
Inhibition du protéosome (favorise
l'apoptose) |
| |
Bortezomib
(PS-342 ; Velcade) :étude de phase I et II en cours ; effets secondaires
: neutropénie, thrombopénie, fatigue |
| |
|
|
| |
|
|
| Angiogenèse
et métastase |
|
|
Inhibiteurs
des proteinases de la matrice extra-cellulaire |
| |
cibles : angiogénèse ; métastase |
| |
effets secondaires : douleurs et rigidité musculaire |
| |
|
Prinomastat (AG 3340)
: inhibiteur des métalloprotéinases. |
| |
|
Étude de phase III ; association ; 686 patients de stade IIIB-IV, de PS 0-2
Schéma :
chimiothérapie seule (+ placebo) par carboplatine-paclitaxel vs même chimiothérapie
associée au prinomastat à 3 niveaux de doses (5 mg x 2/j, 10 mg x 2/j, 15
mg x 2/j).
Résultats
: négatifs en terme de taux de réponses, de survie sans progression, ou de
survie |
| |
|
Néovastat : en test sur 500
malades atteints de CBNPC |
| |
|
|
|
|
Molécules
d'adhésion/intégrines |
| |
|
E-cadhérine
(L-CAM), molécule d'adhésion cellulaire |
| |
|
bloqueurs d'intégrines
ATN-161
S247 |
|
|
|
| |
|
|
|
CD 44 |
|
|
|
|
| Cycle
cellulaire |
|
|
Télomérase |
| |
DNA polymérase qui participe à l'allongement du télomère.
La longueur du télomère diminue à chaque division cellulaire jusqu'à une
longueur au-delà de laquelle la cellule ne se divise plus.
L'activité télomérase est augmentée dans 85% des cancers, rendant les
cellules capables de se reproduire presque indéfiniment. |
|
|
|
|
| Autres
biothérapies |
|
|
Immunomodulateurs
|
| |
|
Ubeminex
(Bestatin) : immunomodulateur doué d'un effet pro-apoptotique. |
| |
|
Étude testant l'effet de l'ubeminex (80 mg/j per os pendant 2 ans) comme
traitement adjuvant après résection complète d'un carcinome épidermoïde de
stade I vs placebo ; 400 patients
Résultats : survie à 5 ans : 74% (placebo) vs 81% (ubeminex) (p<0,03) |
|
Agents multicibles (angiogenese
+ autre) |
| |
|
Sorafenib (Nevaxar) : cibles C-raf, B-raf,
VEGFR-2, VEGRF-3, PDGF ; phases I, II et III en cours |
| |
|
Sunitinib (Sutent) : essais en cours sur
des CBNPC en monothérapie ou associations |
|
Voie de la cyclo-oxygénase 2 |
| |
|
Celecoxib : a peut être un intérêt en situation
néo-adjuvante en association avec carboplatine et paclitaxel sur les CBNPC
stades Ib à IIIa (Sandler, 2004). |
|
Agonistes du récepteur rétinoïde
X |
| |
Ces agonistes favorisent
l'apoptose et la différenciation et antaginisent la prolifération |
| |
|
Bexarotene : |
| |
|
pas de bénéfice en association (sels de
platine, vinorelbine, paclitaxel) |
| |
|
|
|
Réf
:
Brock CS, Lee SM. Anti-angiogenic strategies and vascular targeting
in the treatment of lung cancer. Eur Respir J 2002;19:557-70
Buolamwini
JK. Novel anticancer drug discovery. Current Opinion in
Chemical Biology 1999;3:500-9
Delmotte P, Martin B, Paesmans M, Berghmans T, Mascaux C et al.
VEGF et survie des patients atteints d'un cancer pulmonaire. Revue
systématique avec méta-analyse. Rev Mal Respir 2002;19:577-84
Ferrara
N, Alitalo K. Clinical implications of angiogenic growth
factors and their inhibitors. Nature Medicine 1999;5:1359-64
Fong
KM, Sekido Y, Gazdar AF, Minna JD. Lung cancer 9: molecular biology of
lung cancer: clinical implications. Thorax 2003;58:892-900
Fukuoka
M, Yano S, Giaccone G, Tamura T, Nakagawa K, Douillard JY, Nishiwaki Y,
Vansteenkiste J, Kudoh S, Rischin D, Eek R, Horai T, Noda K, Takata I,
Smit E, Averbuch S, Macleod A, Feyereislova A, Dong RP, Baselga J. Multi-institutional
randomized phase II trial of Gefitinib for previously treated patients
with advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2003;12:2237-46
Hida
T, Yatabe Y, Achiwa H, Muramatsu H, Kozaki K, Nakamura S, Ogawa M,
Mitsudomi T, Sugiura T, Takahashi T. Increased expression of
cyclooxygenase 2 occurs frequenly in human lung cancers, specifically in
adenocarcinoma. Cancer Res 1998;58:3761-4
Huang
SM, Bock JM, Harari PM. Epidermal growth factor receptor blockade
with C225 modulates proliferation, apoptosis, and radiosensitivity in
squamous cell carcinomas of the head and neck. Cancer Res 1999;59:1935-40
Huang
SM, Harari PM. Modulation of radiation response after epidermal
growth factor receptor blockade in squamous cell carcinomas: inhibition
of damage repair, cell cycle kinetics, and tumor angiogenesis. Clin
Cancer Res 2000;6:2166-74
Noonberg SB, Benz CC. Tyrosine kinase inhibitors targeted to the
epidermal growth factor receptor subfamily. Drug 2000;59:753-67
Quoix
E, Beau-Faller M, Douillard JY, Milleron B. Les thérapeutiques ciblées
en oncologie thoracique. Rev Mal Respir 2004;21:527-37
Sandler AB, Dubinett SM. COX-2 inhibition and lung cancer. Semin Oncol.
2004;31(2 Suppl 7):45-52
|
Cancer
bronchique : marqueurs tumoraux
|
La 
