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Cancer bronchique
Marqueurs tumoraux cellulaires
Implications cliniques : Biothérapies

Créé le 20/07/2001 Auteur : A. Taytard (Mis à jour le 24/04/2015)
     
     

Objectif
Individualiser les traitements au-delà du type histologique et du stade.
Traitements anticancéreux sans les effets secondaires des cytotoxiques par des molécules spécifiques de certaines étapes du développement de la tumeur.

Cibles
Croissance tumorale (prolifération)
Angiogénèse
Apoptose
Résistance aux médicaments
Métastase
  
Transduction
Inhibiteurs de la fonction du récepteur tyrosine kinase
 

Les tyrosines kinases sont des récepteurs trans-membranaires qui assurent la transduction de signaux entre le milieu extra et intra-cellulaire.
Surexprimés, ils jouent un rôle dans l'initiation, la croissance et le développement métastatique de nombreuses tumeurs.

  cible : croissance tumorale
 
récepteur du facteur de croissance épidermique (EGF-R  : epidermal growth factor receptor, ErbB1 ou HER1) (surtout cancers non à petites cellules)
     
 
GRP (gastrin releasing peptide) retrouvé dans 20-60 % des cancers bronchiques à petites cellules
antagoniste (bombesine) testé dans les CBPC
       BIBW 2992 : anilino-quinazoline anti EGFR et HER2 ; en cours d'essai dans les cancers bronchiques non à petites cellules avec une résistance primaire ou acquise aux anti-EGFR de première génération (erlotinib)
     
  récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF-R : platelet-derived growth factor receptor)
       STI571 : 37 % des CBPC porteraient le récepteur c-Kit, associé à une médiane de survie 4 fois moins élevée ; résultats cliniques peu encourageants.
     
 

récepteur du facteur de croissance cellulaire endothélial dérivé des plaquettes (PDEC-GF : platelet-derived endothelial cell growth factor receptor)

   
 
 
récepteur du facteur de croissance vasculaire endothélial (VEGF-R : vascular endothelial growth factor receptor)
     
  récepteur de l'insulin-like growth factor (IGF-1R) : impliqué dans la migration et l'invasion cellulaire (processus métastatique) ; utilise la même voie que l'EGFR ; effet secondaire : hyperglycémie ; essais en cours dans les cancers bronchiques non à petites cellules
   CP-751,871 (figitumumab) : anticorps humanisé inhibiteur de IGF-IR ; essais phase I en cours
   AMG 479 : anticorps humanisé qui se lie à, et inhibe, IGF-1R : essais de phase II en cours
     
  récepteur du facteur de croissance des fibroblastes (FGF-R : fibroblast growth factor receptor)
     
  récepteurs pour Tie-1, Tie-2 et les angiopoiétines
      
Inhibiteurs de la voie EML4-ALK (echinoderm microtubule associated protein-like 4 - anaplastic lymphoma kinase)
 
Dans 4-5 % des tumeurs bronchiques on observe une translocation EML4-ALK avec formation d'un gène de fusion qui conduit à l'activation constitutionnelle de la kinase ALK.
Surtout observé chez des patients jeunes, avec pas ou peu de tabagisme et un adénocarcinome
.
  Exclusif de K-Ras et de la mutation EGFR.
 
Inhibiteur de les ALK et c-MET tyrosine kinases (PF-02341066 ; crizotinib ; xalkoriâ) : bloque l'effet de la protéine de fusion ALK ; bloque la croissance cellulaire, la migration, l'invasion et l'angiogenèse tumorale dans le cancer bronchique non à petites cellules.
 
Bonne efficacité en essais cliniques et analyse rétrospective : crizotinib chez des patients ALK positifs : survie à 1 an 74 % (IC 95 % : 63-82), à 2 ans 54 % (IC 95 % : 40-66) : survie similaire à celle observée chez des patients EGFR mutés traités par TKI. Survie très supérieure à celle observée avec les chimiothérapies (Shaw, 2011).
 
La mise à jour récente de l'essai initial de phase I comfirme ces résultats : taux de réponses objectives : 61 % ; délai médian jusqu'à l'apparition de la première réponse objective : 7.9 semaines ; durée médiane de la réponse : 49.1 semaines ; survie médiane sans progression : 9.7 mois ; survie médiane globale estimée (non atteinte) : 88 % à 6 mois, 75 % à un an (Camidge, 2012).
 
Un essai récent (Shaw, 2013) a comparé crizotinib 250mg x 2/j à pemetrexed 500mg/m2 ou docetaxel 75 mg/m2 toutes les 3 semaines chez des patients adénocarcinomes (95 %), jeunes (médiane : 50 ans), non fumeurs (63 %), ECOG O à 1, stades IV (95 %) avec métastases cérébrales (35 %) en progression après une ligne de chimiothérapie à base de sels de platine ; il confirme l'allongement de la survie sans progression (7.7 vs 3 mois ; p < 0.001), un taux de réponse augmenté (65 vs 20 %; p < 0.001) sans amélioration de la survie globale.
 
Un essai de phase 3, ouvert, randomisé, chez des patients atteints de cancers bronchiques non à petites cellules ALK positifs, a montré que le crizotinib à la dose de 250mg x 2/j était supérieur à l'association pemetrexed-platine en première ligne de traitement (Solomon, 2014).
 
La progression sous crizotinib se fait le plus souvent sous forme d'une nouvelle lésion, surtout cérébrale, sans doute du fait que le crizotinib passe mal dans le cerveau.
 
La résistance acquise au crizotinib peut se faire par
perte de la translocation ALK
amplification ALK
mutations d'ALK (réarrangement CD74-ROS1 avec substitution de glycine à arginine sur le codon 2032 du domaine kinase ROS1) diminuant l'affinité au crizotinib (Awad, 2013)
"kinase switch" provoqué par les mutations EGFR ou Kras
 
Effets secondaires principaux : neutropénie, neuropathies, dysgueusie, troubles digestifs, allongement de QT, troubles de la vision, hépatotoxicité, pneumopathie interstitielle
     
 
Ceritinib (LDK 378) semble être actif même chez les patients ayant progressé sous Crizotinib ; per os ; dose maximale tolérée : 750 mg/j ; taux de réponse global : 58 % (IC 95 % : 48-67) ; résultats observés chez des patients ayant des mutations de résistance dans ALK et chez des patients sans mutation ALK détectable (Shaw, 2014)
     
 
Avis HAS (3/04/2013) :
Le service médical rendu (SMR) par XALKORIâ est important dans le traitement de deuxième ligne du cancer bronchique non à petites cellules (CPNPC) anaplastic lymphoma kinase (ALK) positif au stade avancé.
XALKORIâ apporte une amélioration du service médical rendu (ASMR) modérée (niveau III) dans la stratégie de prise en charge du cancer bronchique non à petites cellules ALK+ au stade avancé en deuxième ligne et par rapport au docétaxel ou au pemetrexed.

Réf :
Awad MM, Katayama R, McTigue M, Liu W, Deng Y-L et al. Acquired resistance to Crizotinib from a mutation in CD74-ROS1. N Eng J Med 2013;368:2395-401
Camidge DR, Bang Y-J, Kwak EL, Iafrate AJ, Varella-Garcia M et al. Activity and safety of crizotinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer: updated results from a phase 1 study. Lancet Oncol 2012;13:1011-19
Shaw AT, Yeap BY, Solomon BJ et al. Effect of crizotinib on overall survival in patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring ALK gene rearrangement: a retrospective analysis. Lancet Oncol 2011;12:1004-12
Shaw AT, Dong-Wan K, Nakagawa K, Seto T, Crino L et al. Crizotinib versus chemotherapy in advanced ALK-Positive lung cancer. N Eng J Med 2013;368:2385-94

Shaw AT, Dong-Wan K, Mehra R, Tan DSW, Felip E et al. Ceritinib in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer. N Eng J Med 2014;370:1189-97
Shaw AT, Ou SHI, Bang YJ, Camidge DR, Solomon BJ et al. Crizotinib in ROS1-rearranged non-small-cell lung cancer. N Eng J Med 2014;371:1963-71
Solomon BJ, Mok T, Kim D-W, Wu Y-L, Nakagawa K et al. First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N Eng J Med 2014;371:2167-77

     
Inhibiteurs de la voie c-MET
  ARQ 197 : voie orale ; essai de phase III en cours :ARQ 197 + erlotinib vs placebo + erlotinib
     
Inhibiteurs de la voie K-Ras
    Pas d'inhibiteur de K-Ras qui a un double effet de proto-oncogène et de suppresseur de tumeur
    Inhibiteurs d'effecteurs de K-Ras : B-Raf ; MEKK
     
     
Inhibiteurs de l'activité farnésyltransferase (FTI)
   
Bloquent la farnésylation, étape d'activation indispensable de GTPases comme Ras ou Rho.
Le gène KRAS est muté dans 15-20 % des cancers bronchiques non à petites cellules, surtout les adénocarcinomes (20-30 %) ; c'est un faible prédicteur de la survie.
La famille des proto-oncogènes MYC encode des produits nucléaires qui sont la cible ultime du signal de transduction RAS. 18-31 % des cancers bronchiques à petites cellules ont une amplification d'au moins un membre de la famille MYC contre 8-20 % dans les CBNPC. 
   Lonafarnib (SCH 66336) : actif par voie orale ; toxicité gastro-intestinale (nausées, vomissements, diarrhée) et générale (fatigue) ; étudié en combinaison avec gemcitabine et paclitaxel dans les CBNPC (phases III en cours).
   Zarnestra (R115777) : actif par voie orale ; myélo et neurotoxicité
   BMS 214662 : toxicité sévère gastro-intestinale et hépatique
   FTI 277
   essais de vaccination avec le peptide mutant KRAS
      
Régulateurs de la transcription
 
Histones
La transcription génique dépend, en partie, de l'état d'acétylation des histones
- l'histone acétylase participe à l'ouverture de la chromatine et favorise la transcription
- l'histone déacétylase bloque ce mécanisme

   Vorinostat (Inhibiteur de l'histone déacétylase) : augmente l'efficacité du carboplatine et du paclitaxel dans les cancers bronchiques non à petites cellules avancés (Ramalingam, 2010)
   Entinostat : peut retarder ou renverser le processus de résistance aux traitements par EGFR-TKI en inhibant les modifications épigénétiques qui conduisent à la résistance, ou en retournant le phénotype cellulaire de mésenchymateux résistant à épithélial sensible ; associé à l'erlotinib dans un essai de phase II, il a montré une certaine efficacité dans le sous-groupe de patients à taux élevés d'E-cadhérine (forme épithéliale) (Witta, 2012).
  
Depsipeptide : capacités cytotoxiques sur les cellules tumorales par acétylation de la protéine de stress HSP90 (heat schock protein : "protéine chaperon" indispensable à l'activation et la régulation de "protéines clientes" comme les protéines kinases et les facteurs de transciption) ; n'éliminerait, dans les cellules cancéreuses du poumon, que la forme mutée de p53
 
STA-9090 (inhibiteur de HSP90) :
Elle réduit l'activité de nombeuses protéines liées à l'oncogenèse (AKT, EGFR, MET, HER2, CDK4, RAF1).
Elle s'est montrée capable de réduire la prolifération de lignées cellulaires de cancers non à petites cellules que que soit leur statut EGFR, HER2 ou KRAS. Elle renforce l'activité des taxanes, de l'erlotinib et du bevacizumab.
Essai de phase II en cours sur des patients atteints de cancers non à petites cellules de phase IIIB ou IV (1 injection IV/sem x 3 semaines)
    
Inhibiteurs de la protéine kinase C
  cibles : prolifération ; angiogénèse ; apoptose ; résistance aux médicaments
 

   ISIS 3521 (oligonucléotide antisens, bloquant l'ARNm de la protéine kinase C alpha) en association à carboplatine-paclitaxel ; étude de phase I/II ; 53 patients ; CBNPC avancés (83% stades IV, PS 0 ou 1). 
Schéma : J0 à J14 ISIS 3521 (2 mg/kg), J3 carboplatine AUC 6, paclitaxel 175 mg/m2 ; cycles de 3 semaines. 
Résultats : RO : 46% (48 pts évaluables) ; médiane de survie : 15,9 mois ; médiane de SSP : 6,3 mois ; absence de toxicité supplémentaire par rapport à celle de la chimiothérapie. 
Étude de phase III en cours.

Cycle cellulaire 

Apoptose
p53 est un gène suppresseur de tumeur, essentiel.
Inactivé dans plus de 75 % des CNPC et environ 50 % des CBNPC
Les mutations de p53 ont été liées à la réponse aux chimiothérapies à base de cisplatine et à la réponse à la radiothérapie.
Sa mutation signe un pronostic plus défavorable.

Bcl-2 est un proto-oncogène localisé sur le chromosome 18 qui encode des inhibiteurs de l'apoptose. 
Plus exprimé dans les CBPC (75-95 %) que dans les CBNPC. 
La signification pronostique de son expression chez les patients CBNPC est controversée.
Stratégies utilisées
   Bcl-2 antisens dans les CBPC
   Bcl xL antisens dans les CBNPC
   Bcl-2 - BcL-xL antisens combinés sur les 2 types de cancers

Inhibition du protéosome (favorise l'apoptose)
 
   Bortezomib (PS-342 ; Velcade) : étude de phase I et II en cours ; effets secondaires : neutropénie, thrombopénie, fatigue
     
     
Angiogenèse et métastase
Inhibiteurs des proteinases de la matrice extra-cellulaire
  cibles : angiogénèse ; métastase
  effets secondaires : douleurs et rigidité musculaire
  Prinomastat (AG 3340) : inhibiteur des métalloprotéinases.
   

Étude de phase III ; association ; 686 patients de stade IIIB-IV, de PS 0-2
Schéma : chimiothérapie seule (+ placebo) par carboplatine-paclitaxel vs même chimiothérapie associée au prinomastat à 3 niveaux de doses (5 mg x 2/j, 10 mg x 2/j, 15 mg x 2/j).
Résultats : négatifs en terme de taux de réponses, de survie sans progression, ou de survie

  Néovastat : en test sur 500 malades atteints de CBNPC
     Echec global de ces molécules
     
Molécules d'adhésion/intégrines
  E-cadhérine (L-CAM), molécule d'adhésion cellulaire
  bloqueurs d'intégrines
   ATN-161
   S247
   
CD 44
      
Cycle cellulaire
Télomérase
 

DNA polymérase qui participe à l'allongement du télomère.
La longueur du télomère diminue à chaque division cellulaire jusqu'à une longueur au-delà de laquelle la cellule ne se divise plus.
L'activité télomérase est augmentée dans 85% des cancers, rendant les cellules capables de se reproduire presque indéfiniment.

      
Autres biothérapies
Immunomodulateurs
 
Ubeminex (Bestatin) : immunomodulateur doué d'un effet pro-apoptotique.
   

Étude testant l'effet de l'ubeminex (80 mg/j per os pendant 2 ans) comme traitement adjuvant après résection complète d'un carcinome épidermoïde de stade I vs placebo ; 400 patients
Résultats : survie à 5 ans : 74 % (placebo) vs 81% (ubeminex) (p<0,03)

 
Ipilimumab : anticorps monoclonal ciblant les CTL-4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen-4) ; bloque la liaison de CTL-4 et de ses ligants (CD80/CD86) ; augmente l'activation et la prolifération des cellules T qui infiltrent la tumeur et provoquent sa régression
   
Déjà utilisé dans le mélanome ;
   
Essai phase II : CBNPC chimio-naïfs ; paclitaxel 175 mg/m2 + carboplatine (AUC : 6) + ipilimumab (100 mg/kg) ou placebo en concomitant ou séquentiel ; réactions d'hypersensibilité avec ipilimumab ; amélioration de la survie sans progression dans le bras séquentiel (Lynch, 2012)
     
Agents multicibles (angiogenese + autre) 
 
Sorafenib (Nevaxar) : cibles C-raf, B-raf, VEGFR-2, VEGRF-3, PDGF ; phases I, II et III en cours
Un essai de phase III testant le sorafenib plus gemcitabine/cisplatine chez des patients avec un cancer bronchique non à petites cellules stades IIIb et IV, sans chimiothérapie préalable, n'a pas permis de montrer d'amélioration de la survie globale (Paz-Ares, 2012)
  Sunitinib (Sutent) : essais en cours  sur des CBNPC en monothérapie ou associations
   
Voie de la cyclo-oxygénase 2
  Celecoxib : a peut être un intérêt en situation néo-adjuvante en association avec carboplatine et paclitaxel sur les CBNPC stades Ib à IIIa (Sandler, 2004).
   
Agonistes du récepteur rétinoïde X
  Ces agonistes  favorisent l'apoptose et la différenciation et antaginisent la prolifération
  Bexarotene :
    pas de bénéfice en association (sels de platine, vinorelbine, paclitaxel)
     

Réf :
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Cancer bronchique : marqueurs tumoraux

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