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BPCO
Physiopathologie

Créé le 16/06/2009 Auteur : A. Taytard (Mis à jour le 26/08/2011)
     
     

Le modèle de la "reconnaissance de la mort cellulaire" offre une possibilité de compréhension différente de l'amorce du processus BPCO.
Il stipule que
1/ seuls les antigènes issus des cellules mortes peuvent être présentés aux cellules T naïves,
2/ seules ces cellules mortes peuvent attirer les phagocytes pour les éliminer,
3/ seuls les macrophages ou les cellules dendritiques présents dans ces tissus phagocytent les cellules mortes et vont les présenter aux cellules T naïves dans les organes lymphoïdes,
4/ la tolérance ou la réponse immune induite dépend de la manière dont la cellule est morte.

La réponse immunitaire (auto-immune) peut donc être lancée par un processus externe (microbe par exemple), par la mort cellulaire ou les dommages tissulaires induits par l'agression.

La mort cellulaire peut revêtir 2 aspects
apoptose : processus actif, programmé, éliminant les cellules âgées, malades ou obsolètes ; ces cellules sont éliminées très rapidement évitant la libération du contenu cellulaire dans le tissu environnant,
nécrose : processus passif, non programmé avec destruction cellulaire, rupture de la membrane cellulaire et libération du contenu intra-cellulaire dans le tissu environnant. Cela induit une inflammation et active le système immunitaire.

Les cellules apoptotiques sont rarement trouvées dans les poumons sains.
Dans les processus inflammatoires aigus contrôlés (pneumonie), elles sont très peu nombreuses.
Dans les maladies inflammatoires chroniques (mucoviscidose, bronchectasies hors mucoviscidose, asthme, BPCO), elles sont beaucoup plus nombreuses ; cela peut être dû à
une augmentation de l'apopotose,
une clairance défaillante,
une proportion de cellules mortes trop élevée pour le système de clairance.
Les cellules apoptotiques sont aussi plus nombreuses dans les muscles squelettiques des BPCO ce qui fait penser à une dysrégulation systémique de l'efferocytose.

Dans l'efferocytose (élimination des cellules mortes), la cellule est absorbée par le phagocyte dans un phagosome.
On reconnaît des phagocytes professionnels (macrophages, cellules dendritiques) mais la plupart des cellules sont capables d'absorber des cellules apoptotiques, en particulier les cellules épithéliales et les fibroblastes.

Les cellules apoptotiques émettent des signaux de phagocytose ("eat me signals").
L'efferocytose
supprime la réponse immunitaire innée,
produit des médiateurs suppresseurs de l'inflammation,
induit une tolérance immunitaire,
produit des inhibiteurs des protéases ce qui peut être important compte tenu du rôle de la balance protéases/anti-protéases dans l'inflammation,
stimule la prolifération des cellules de remplacement.

L'inflammation bronchique, en réponse aux particules inhalées et aux polluants joue aussi un rôle essentiel dans la physiopathologie de la BPCO.
Cette inflmmation à T lymphocytes persiste dans le poumon après le sevrage tabagique et fait évoquer une maladie auto-immune spécifique d'organe, ce qui pourrait expliquer les BPCO des non-fumeurs.

Modèle tabac
réponse initiale

Chaque bouffée de cigarette contient plusieurs milliers de composants et 1014 radicaux libres capables de léser les cellules épithéliales proportionnellement à leur concentration.
Les produits dérivés de ces lésions épithéliales agissent comme ligands de TLR4 et TLR2 activation du facteur nucléaire kB production de médiateurs de l'inflammation par les cellules épithéliales activation des macrophages alvéolaires et des neutrophiles sécrétion d'enzymes protéolytiques aggravation des dommages cellulaires, en plus des radicaux libres.

L'exposition environnementale ou infectieuse, les lésions tissulaires, le stress oxydatif, les cellules nécrosées relachent des autoantigènes, des protéines modifiées, des mitochondries lésées et l'ADN des cellules apoptotiques.
Le système immunitaire reconnait ces produits comme étrangers et peut lancer la réponse immune adaptative.

activation et prolifération des cellules T
Les cellules dendritiques expriment l'interleukine-12 qui active STAT4 (Signal Transducer and Actvator of Transcription) différenciation des cellules T en Th-1 production d'interféron-g (présence de STAT4 et d'interféron sont coréllés au degré d'obstruction dans les BPCO). Les T lymphocytes CD4+ et CD8+ sont très nombreux dans les poumons de fumeurs BPCO ; ils expriment les récepteurs de chemokines CXCR3, CCR5 et CXCR 6 ; les ligands de CXCR3 (CXCL9, CXCL10, induites par l'interféron) sont fortement exprimés par les cellules des voies aériennes et des artères pulmonaires chez les patients BPCO. L'expression de ces récepteurs et de ces ligands est coréllée à la sévérité de la maladie.

réaction immunitaire adaptative
Les infections virales et bactériennes peuvent perpétuer le processus inflammatoire et sont la cause principale des exacerbations.
Dans les BPCO sévères, l'inflammation pulmonaire est faite d'un grand nombre de cellules Th1, B, CD8+ activées qui persistent des années après l'arrêt du tabagisme ce qui suggère un processus auto-entretenu.

Les lymphocytes T régulateurs CD4+CD25+FOXP3 et les lymphocytes TgdCD8+ sont plus nombreux chez les fumeurs sans BPCO. Il est possible que ces cellules soient capables de contrôler la réponse immunitaire.
Les statines augmentent l'efferocytose des macrophages alvéolaires de malades BPCO ; elles réduisent aussi le stress oxydatif, le TNF-a, les protéases de la matrice.
Les macrolides augmentent l'efferocytose.

Réf :
Cosio MG, Saetta M, Agusti A. Immunologic aspects of chronic obstructive pulmonary disease. N Eng J Med 2009;360:2445-54
Sun E. Cell death recognition model for the immune system. Med Hypotheses 2008;70:585-96
Vandivier RW, Henson PM, Douglas IS. Burying the dead - The impact of failed apoptotic cell removal (efferocytosis) on chronic inflammatory lung disese. Chest 2006;129:1673-82

BPCO et voies aériennes distales

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