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BPCO Inflammation

Créé le 26/11/1999 Auteur : A. Taytard (Mis à jour le 17/10/2008)
     
     

  
40 % des fumeurs font une BPCO ; 10 % verront leur maladie continuer à évoluer après l'arrêt du tabagisme.
Les malades BPCO ont, dans leurs poumons, des cellules de l'immunité innée et adaptative.
L'épithélium est la première barrière de défense de l'appareil respiratoire.
L'activation du système de l'immunité innée conduit au recrutement de polynucléaires neutrophiles, macrophages, lymphocytes NK, T (CD4 et CD8), B et de cellules dendritiques qui sont un lien avec l'immunité adaptative et peut être à l'origine d'une inflammation chronique et du remodelage.
La réponse immune adaptative pourrait être entretenue par des antigènes microbiens, des composants de la fumée de cigarette ou des auto-antigènes issus des produits de dégradation de l'épithélium ou de la matrice extra-cellulaire.
 
Inflammation locale
Elle est étudiée sur les biopsies bronchiques, l'expectoration induite et le liquide de lavage bronchiolo-alvéolaire.
 
État stable
Médiateurs
  On retrouve des taux élevés de
CCL1/I-309 : sécrétée par les macrophages alvéolaires sous l'effet de TNF-a et IL-17 ; active CXCR1 et CXCR2
CCL2/MCP-1 : sécrétée par les macrophages alvéolaires, les lymphocytes T, les cellules épithéliales ; active CCR 2
CCL3/MIP-1a : active CCR 1
CCL4/MIP-1b
CCL11/éotaxine
CXCL1/GRO-a (growth regulated oncogen alpha)
CXCL5/epithelial neutrophil-activating peptide (ENA)-78 : sécrétée par les cellules épithéliales ; active CXCR2

CXCL8/IL-8 : médiateur de l'inflammation neutrophile ; active CXCR1 et CXCR2

CXCL 9, CXCL 10, CXCL 11 : sécrétées par les cellules épithéliales et/ou les macrophages ; activent CXCR 3 ; recrutement de lymphocytes CD8+
CXCL 13 : chémokine attirant les lymphocytes B ; participe à la formation des follicules lymphoïdes
IL-1b
IL-6
GM-CSF
TNF-alpha
   
Cellules inflammatoires des
Voies aériennes centrales
Macrophages/monocytes : potentiellement très importants dans les BPCO par leur capacité  à relacher ROS, des protéines de la matrice extra-cellulaire, des médiateurs lipidiques (leucotriènes, prostaglandines, cytokines, chémokines, MMPs) ; nombre corrélé au degré d'obstruction bronchique ; la fumée de cigarette active leur production de facteurs inflammatoires et de protéases ; les macrophages CD68+ augmentent en nombre dans la sous-muqueuse bronchique des BPCO.
Lymphocytes T CD8+ : leur rôle n'est, actuellement, que spéculatif ; libération de TNFa et de facteurs pro-apoptotiques des cellules épithéliales et endothéliales ; ils pemettent de se débarasser des cellules infectées par les virus, par cytolyse ou apoptose.
Lymphocytes B : plus nombreux, comme les BALT (bronchus associated lymphoïd tissue), dans les BPCO avancées ; peuvent être le lien entre les réponses immunes innées et adaptatives ; ile peuvent aussi refléter une réponse auto-immune.
Éosinophiles non activés ; leur rôle dans la pathogénèse des BPCO n'est pas clair.
 
Neutrophiles (++) : ils sont surtout localisés dans l'épithélium et les glandes bronchiques et accolés aux faisceaux musculaires lisses ; la fumée de cigarette stimule leur production et provoque leur séquestration dans les capillaires pulmonaires d'où ils migrent dans le parenchyme pulmonaire ; ils libèrent des radicaux de l'oxygène, de l'élastase et des cytokines et de grandes quantités de LTB4.
Cellules dendritiques : jouent un rôle sans doute important dans la réponse immunitaire innée et adaptative.
Mastocytes : ils ne sont pas toujours retrouvés dans les voies aériennes des BPCO.
Petites bronches et bronchioles : peu d’information
Macrophages
Lymphocytes T CD4+: ils sont de type Th1  et expriment la chémokine CXCL 10
Éosinophiles non activés
Cellules dendritiques : accumulées dans l'épithélium et l'adventice des petites voies aériennes ; permettent de penser que l'immunité adaptative joue un rôle dans les BPCO
Parenchyme
Macrophages

Lymphocytes T : moins de lymphocytes T régulateurs dans les poumons de malades BPCO avec réduction de l'expression du gène de (FOX) P3, important dans la régulation des T-reg, et moins de sécrétion d'IL-10.

Neutrophiles
Cellules dendritiques
Artères pulmonaires
Lymphocytes T CD8+
Neutrophiles
 
Lorsque la maladie progresse le taux de lymphocytes CD4+ augmente suggérant une stimulation immunitaire chronique : colonisation chronique par des bactéries ou des virus ; cellules des voies aériennes endommagées par la fumée de tabac et développant des auto-antigènes.
On observe la présence de follicules lymphoïdes ectopiques (organes lymphoïdes tertiaires) faits de lymphocytes B avec des zones de lymphocytes T ; leur nombre augmente avec la progression de la maladie.
On note un immuno-marquage très important pour la CRP au niveau de l’épithélium des voies aériennes mais aussi au niveau de l’endothélium de l’artère pulmonaire et, dans une moindre mesure, au niveau des muscles lisses vasculaires et bronchiques chez les patients atteints de BPCO, mais pas chez les sujets témoins (Moon, 2006).
 
 

Réf :
Banerjee D, Khair OA, Honeybourne D. Impact of sputum bacteria on airway inflammation and health status in clinical stable COPD. Eur Respir J 2004;23:685-91
Lusuardi M et al. Airways inflammation in subjects with chronic bronchitis who have never smoked. Thorax 1994;49:1211-6
MacNee W. Pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc 2005;2:258-66
Moon EK, Falk J, Kelemen S, Autieri M, Criner GJ : C-reactive protein in severe emphysema lung tissue. Proc Am Thorac Soc 2006; 3:A632
O’Byrne PM, Postma DS. The many faces of airways inflammation. Asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1999;159:S41-S66

Exacerbation
Médiateurs expectoration muqueuse expectoration "purulente"
   peu de modification par rapport à l'état stable augmentation de tous les paramètres
myélopéroxydase p<0,025
élastase neutrophile p<0,001
IL-8 p<0,001
LTB4 p<0,025
Albumine expec/sérum p<0,001
D'autres marqueurs ont été retrouvés plus élevés pendant les exacerbations : CRP, TNF-a, leptine, endothéline 1, protéine cationique des éosinophiles, fibrinogène, a 1-antitrypsine.
 

Réf :
Aaron SD, Angel JB, Lunau M, Wright K, Fex C, Le Saux N, Dales RE. Granulocyte inflammatory markers and airway infection during acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:349-55
Barnes PJ, Shapiro SD, Pauwels RA. Chronic obstructive pulmonary disease: molecular and cellular mechanisms. Eur Respir J 2003;22:672-88
Crooks, SW, Bayley DL, Hill SL, Stockley RA. Bronchial inflammation in acute bacterial exacerbations of chronic bronchitis: the role of leukotriene B4. Eur RespirJ 2000;15:274-80
Gompertz S, O'Brien C, Bayley DL, Hill SL, Stockley RA. Changes in bronchial inflammation during acute exacerbations of chronic bronchitis. Eur Respir J 2001;17:1112-9
Hogg JC, Chu F, Utokaparch S, Woods R, Elliott WM, Buzatu L, Cherniack RM, Rogers RM, Sciurba FC, Coxson HO, Paré PD. The nature of small-airway obstruction in chronic obstructive pulmonary disease. N Eng J Med 2004;350:2645-53

Morphologie comparée des voies aériennes dans l'asthme et la bronchite chronique

Inflammation systémique
 
État stable
Chez les malades BPCO en état stable on observe
des niveaux plus élevés de marqueurs inflammatoires (hs-CRP ; IL-6 ; TNF) qui persistent après l'arrêt du tabagisme, montrant que l'inflammation se poursuit après la dernière cigarette ; l'hypothèse de facteurs infectieux entretenant l'inflammation a été évoquée

des taux de CRP corrélés à la sévérité de la maladie respiratoire selon les stades GOLD (Pinto-Plata, 2006)

des taux de CRP inversement corrélés au VEMS (– 0,257 ; p = 0,008), à la CVF (– 0,217 ; p = 0,026), à la PaO2 (– 0,386 ; p < 0,001), à la distance parcourue lors d’une épreuve de marche de 6 minutes (– 0,273 ; p = 0,005) et directement corrélés à l’IMC (0,187 ; p = 0,04) (De Torres, 2005)
le taux de sGC (soluble guanylyl cyclase) est corrélé à la sévérité de la BPCO
une relation entre marqueurs de l'inflammation systémique et
 
perte de muscles squelettiques
perte de force du quadriceps
perte de pression inspiratoire maximale
baisse du VEMS
baisse de la capacité d'exercice
 
risque plus élevé de lésions cardiaques
 
Exacerbation

La CRP est plus élevée lorsque l'exacerbation est

d'origine bactérienne,
due à une nouvelle bactérie (souche différente de celle d’une éventuelle colonisation)
La CRP revient au niveau pré-exacerbation 1 à 2 mois après l'exacerbation et, quelquefois, ne revient pas au niveau basal avant l'exacerbation suivante.
L’inflammation systémique a donc tendance à mettre plus longtemps à revenir à l’état basal que les symptômes cliniques.

Les taux de CRP sont plus élevés le premier jour d’une exacerbation chez les patients GOLD IV par rapport aux patients GOLD III, et chez les patients GOLD III par rapport aux patients GOLD II.

Les bio-marqueurs sériques dont la quantité, au cours d’une exacerbation,
augmente
la CRP (+ 290 %), l’IL-6 (+ 109%), la protéine IP-10 (+ 26%), l’antagoniste du récepteur de l’IL-1 (+ 16%), le récepteur 1 du TNF (+ 9%), l’ICAM-1 soluble (+ 5%), la pro-calcitonine en cas d'infection bactérienne.
SAA (Acute phase serum amyloid A) ; son taux prédit la gravité de l'exacerbation ; la neutralisation d'IL-17 prévient l'inflammation à neutrophile provoquée par une stimulation avec SAA
       baisse
    reste inchangée
IFNg, la fibronectine, l’IL-1β, l’IL-8, le MCP1, la MMP9, le TGF-a, le TNF-a et le VGF
 

Réf :
Broekhuizen R, Wouters EF, Creutzberg EC, Schols AM. . Raised CRP levels mark metabolic and functional impairment in advanced COPD.  Thorax 2006;61:17-22
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de Torres J, Celli B, Lopez C, et coll. : C-reactive protein in stable COPD patients: correlation with prognostic outcomes. Proc Am Thorac Soc 2005;2:A647
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Dans les BPCO, les marqueurs de l’inflammation locale et systémique augmentent avec le temps ; les hauts niveaux de ces marqueurs sont associés à un déclin plus rapide de la fonction pulmonaire (Donaldson, 2005).

Traitements de l'inflammation dans les BPCO

Statines

Inhibiteurs des phosphodiestérases
Le Roflumilast semble avoir une action contre l'inflammation à neutrophiles.
La théophylline à faible dose semble restaurer l'activité HDAC2, qui est diminuée dans la BPCO, et ainsi améliorer la réponse aux corticoïdes.

b-agonistes longue action
Le Salmétérolne semble pass avoir d'effet anti-inflammatoire mais il augmente les effets des corticoïdes inhalés.

Tiotropium
Il n'y a pas de preuve de son effet anti-inflammatoire chez les malades BPCO.

Rosiglitazone
Anti-diabétique agoniste de PPAR (peroxysome proliferator-activated receptor)-g, il semble capable de réduire IL-17 et de supprimer l'action fibrinogénique de TGF-b.
D'autres PAAR sont en cours de développement.

Anticorps monoclonaux
En cours d'étude : anti-TNFa (etanercept) ; omalizumzab dans les BPCO avec IgE élevées ;canakinumab (Ilaris) : IL-1b bloqueur.

Nouvelles molécules
Antagonistes des récepteurs des chemokines
Les récepteurs d'a-chémokines et de b-chémokines participent à l'inflammation neutrophiles des BPCO.
3 essais de blocage de CXCR2 sont en cours : 1 en phase 1 (GSK 1323756) ; 2 en phase 2 (AZD2423, AZD5069).
Inhibiteurs de la 5-lipooxygénase : pas d'efficacité démontrée
Inhibiteurs de la protéine activant la 5-lipooxygénase : pas de résultat publié dans la BPCO
Métalloprotéinases de la matrice : risque de promotion de la croissance tumorale
Inhibiteurs de la protéine kinase activée par le mitogène p38 : 3 essais en cours dans les BPCO : 2 essais de phase 2 (losmapimod, SB681323) ; 1 essai par inhalation en phase 1 (GSK 610677)
Sirtuines (Silent mating type Information Two) : désacytales d'histones NAD-dépendantes (HDAC) ; SIRT 1 inhibe l'expression de NF-kB ; 4 essais d'activateurs de SIRT 1 dans les BPCO
Cellules souches : 1 essai de phase 2 d'administration IV de Prochymal dans la BPCO.

Réf :
Gross NJ. Novel antiinflammatory therapies for COPD. Chest 2012;142:1300-7

Cytokines intervenant dans l'asthme et les BPCO

Remodelage bronchique

BPCO : de l'agression à la maladie

Réf :
Aubier M, Marthan R, Berger P, Chambellan A, Chanez P et al. BPCO et inflammation : mise au point d'un groupe d'experts. Les mécanismes de l'inflammation et du rermodelage. Rev Mal Respir 2010;27:1254-66

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