BPCO Inflammation |
| Créé le 26/11/1999 |
Auteur :FGLMR |
(Mis à jour le 17/10/2008) |
| |
|
|
| |
|
|
| |
40 % des fumeurs font une BPCO ; 10 % verront leur maladie continuer à évoluer après l'arrêt du tabagisme. |
Les malades BPCO ont, dans leurs poumons, des cellules de l'immunité innée et adaptative. |
|
L'activation du système de l'immunité innée conduit au recrutement de polynucléaires neutrophiles, macrophages, lymphocytes NK, T (CD4 et CD8), B et de cellules dendritiques qui sont un lien avec l'immunité adaptative et peut être à l'origine d'une inflammation chronique et du remodelage.
La réponse immune adaptative pourrait être entretenue par des antigènes microbiens, des composants de la fumée de cigarette ou des auto-antigènes issus des produits de dégradation de l'épithélium ou de la matrice extra-cellulaire.
|
| |
| Inflammation
locale |
Elle
est étudiée sur les biopsies bronchiques, l'expectoration induite et
le liquide de lavage bronchiolo-alvéolaire. |
| |
| État
stable |
| Médiateurs |
| |
On retrouve des taux élevés de |
 |
CCL1/I-309 : sécrétée par les macrophages alvéolaires sous l'effet de TNF-a et IL-17 ; active CXCR1 et CXCR2 |
| |
CCL2/MCP-1 : sécrétée par les macrophages alvéolaires, les lymphocytes T, les cellules épithéliales ; active CCR 2 |
|
CCL3/MIP-1a : active CCR 1 |
|
CCL4/MIP-1b |
|
CCL11/éotaxine |
|
CXCL1/GRO-a (growth regulated oncogen alpha) |
|
CXCL5/epithelial neutrophil-activating peptide (ENA)-78 : sécrétée par les cellules épithéliales ; active CXCR2 |
|
CXCL8/IL-8 : médiateur de l'inflammation neutrophile ; active CXCR1 et CXCR2 |
|
CXCL 9, CXCL 10, CXCL 11 : sécrétées par les cellules épithéliales et/ou les macrophages ; activent CXCR 3 ; recrutement de lymphocytes CD8+ |
|
CXCL 13 : chémokine attirant les lymphocytes B ; participe à la formation des follicules lymphoïdes |
|
IL-1b |
|
IL-6 |
|
GM-CSF |
|
TNF-alpha |
| |
|
| Cellules
inflammatoires des |
 |
Voies aériennes
centrales |
| |
Macrophages/monocytes
: potentiellement très importants dans les BPCO par leur capacité à relacher ROS, des protéines de la matrice extra-cellulaire, des médiateurs lipidiques (leucotriènes, prostaglandines, cytokines, chémokines, MMPs) ; nombre corrélé au degré d'obstruction bronchique ; la fumée de cigarette
active leur production de facteurs inflammatoires et de protéases ; les macrophages CD68+ augmentent en nombre dans la sous-muqueuse bronchique des BPCO. |
|
Lymphocytes T
CD8+ : leur rôle n'est, actuellement, que spéculatif ; libération de TNFa et
de facteurs pro-apoptotiques des cellules épithéliales et endothéliales ; ils pemettent de se débarasser des cellules infectées par les virus, par cytolyse ou apoptose. |
|
Lymphocytes B : plus nombreux, comme les BALT (bronchus associated lymphoïd tissue), dans les BPCO avancées ; peuvent être le lien entre les réponses immunes innées et adaptatives ; ile peuvent aussi refléter une réponse auto-immune. |
| |
Éosinophiles non
activés ; leur rôle dans la pathogénèse des BPCO n'est pas clair. |
| |
Neutrophiles (++) : ils sont surtout localisés dans l'épithélium et les glandes bronchiques et accolés aux faisceaux musculaires lisses ; la fumée de cigarette stimule leur production et provoque leur
séquestration dans les capillaires pulmonaires d'où ils
migrent dans le parenchyme pulmonaire ; ils libèrent des radicaux de l'oxygène, de l'élastase et des cytokines et de grandes quantités de LTB4. |
| |
Cellules
dendritiques : jouent un rôle sans doute important dans la réponse
immunitaire innée
et adaptative. |
|
Mastocytes : ils ne sont pas toujours retrouvés dans les voies aériennes des BPCO. |
| |
Petites
bronches et bronchioles : peu d’information |
| |
Macrophages |
| |
Lymphocytes
T CD4+: ils sont de type Th1 et expriment la chémokine CXCL 10 |
| |
Éosinophiles
non activés |
| |
Cellules
dendritiques : accumulées dans l'épithélium et l'adventice des petites voies aériennes ; permettent de penser que l'immunité adaptative joue un rôle dans les BPCO |
| |
Parenchyme |
| |
Macrophages |
| |
Lymphocytes
T : moins de lymphocytes T régulateurs dans les poumons de malades BPCO avec réduction de l'expression du gène de (FOX) P3, important dans la régulation des T-reg, et moins de sécrétion d'IL-10. |
| |
Neutrophiles |
| |
Cellules
dendritiques |
| |
Artères
pulmonaires |
| |
Lymphocytes
T CD8+ |
| |
Neutrophiles |
| |
Lorsque
la maladie progresse le taux de lymphocytes CD4+ augmente suggérant
une stimulation immunitaire chronique : colonisation chronique par
des bactéries ou des virus ; cellules des voies aériennes endommagées
par la fumée de tabac et développant des auto-antigènes. |
| On observe la présence de follicules lymphoïdes ectopiques (organes lymphoïdes tertiaires) faits de lymphocytes B avec des zones de lymphocytes T ; leur nombre augmente avec la progression de la maladie. |
On
note un immuno-marquage très important pour la CRP au niveau de l’épithélium
des voies aériennes mais aussi au niveau de l’endothélium de l’artère
pulmonaire et, dans une moindre mesure, au niveau des muscles lisses
vasculaires et bronchiques chez les patients atteints de BPCO, mais
pas chez les sujets témoins
(Moon, 2006). |
| |
| |
| Exacerbation |
| Médiateurs |
expectoration
muqueuse |
expectoration
"purulente" |
| |
peu
de modification par rapport à l'état stable |
augmentation
de tous les paramètres |
| myélopéroxydase |
p<0,025 |
| élastase
neutrophile |
p<0,001 |
| IL-8 |
p<0,001 |
| LTB4 |
p<0,025 |
| Albumine
expec/sérum |
p<0,001 |
D'autres marqueurs ont été retrouvés plus élevés pendant les exacerbations : CRP, TNF- a, leptine, endothéline 1, protéine cationique des éosinophiles, fibrinogène, a 1-antitrypsine. |
| |
Réf :
 Aaron SD,
Angel JB, Lunau M, Wright K, Fex C, Le Saux N, Dales RE. Granulocyte
inflammatory markers and airway infection during acute exacerbation of
chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care
Med 2001;163:349-55
Barnes
PJ, Shapiro SD, Pauwels RA. Chronic obstructive pulmonary disease: molecular
and cellular mechanisms. Eur Respir J 2003;22:672-88
Crooks,
SW, Bayley DL, Hill SL, Stockley RA. Bronchial inflammation in acute
bacterial exacerbations of chronic bronchitis: the role of leukotriene
B4. Eur RespirJ 2000;15:274-80
Gompertz S,
O'Brien C, Bayley DL, Hill SL, Stockley RA. Changes in bronchial inflammation
during acute exacerbations of chronic bronchitis. Eur Respir
J 2001;17:1112-9
Hogg JC,
Chu F, Utokaparch S, Woods R, Elliott WM, Buzatu L, Cherniack RM, Rogers
RM, Sciurba FC, Coxson HO, Paré PD. The nature of small-airway obstruction
in chronic obstructive pulmonary disease. N Eng J Med 2004;350:2645-53 |
Morphologie
comparée des voies aériennes dans l'asthme et la bronchite chronique
| Inflammation
systémique |
| |
| État
stable |
Chez
les malades BPCO en état stable on observe |
|
des
niveaux plus élevés de marqueurs inflammatoires (hs-CRP ; IL-6 ; TNF)
qui persistent après l'arrêt du tabagisme, montrant que l'inflammation
se poursuit après la dernière cigarette ; l'hypothèse de facteurs
infectieux entretenant l'inflammation a été évoquée |
|
des
taux de CRP corrélés à la sévérité de la maladie respiratoire selon
les stades GOLD (Pinto-Plata, 2006) |
|
des
taux de CRP inversement corrélés au VEMS (– 0,257 ; p = 0,008), à la
CVF (–
0,217 ; p = 0,026), à la PaO2 (– 0,386 ; p < 0,001), à la distance
parcourue lors d’une épreuve de marche de 6 minutes (– 0,273 ; p =
0,005) et directement corrélés à l’IMC (0,187 ; p = 0,04) (De Torres,
2005) |
|
le taux de sGC (soluble guanylyl cyclase) est corrélé à la sévérité de la BPCO |
|
une
relation entre marqueurs de l'inflammation systémique et |
|
perte
de muscles squelettiques |
|
perte
de force du quadriceps |
|
perte
de pression inspiratoire maximale |
|
baisse
du VEMS |
|
baisse
de la capacité d'exercice |
|
risque
plus élevé de lésions cardiaques |
|
|
|
| Exacerbation |
|
La
CRP est plus élevée lorsque l'exacerbation est |
|
d'origine
bactérienne, |
|
due à une
nouvelle bactérie (souche différente de celle d’une éventuelle colonisation) |
|
La
CRP revient au niveau pré-exacerbation 1 à 2 mois après l'exacerbation
et, quelquefois, ne revient pas au niveau basal avant l'exacerbation
suivante.
L’inflammation systémique a donc tendance à mettre plus longtemps à
revenir à l’état
basal que les symptômes cliniques. |
|
Les
taux de CRP sont plus élevés le premier jour d’une exacerbation chez
les patients GOLD IV par rapport aux patients GOLD III, et chez les
patients GOLD III par rapport aux patients GOLD II. |
|
Les
bio-marqueurs sériques dont la quantité, au cours d’une exacerbation,
augmente |
|
la
CRP (+ 290 %), l’IL-6 (+ 109%), la protéine IP-10 (+ 26%), l’antagoniste
du récepteur de l’IL-1 (+ 16%), le récepteur 1 du TNF (+ 9%), l’ICAM-1
soluble (+ 5%), la
pro-calcitonine en cas d'infection bactérienne.
SAA (Acute phase serum amyloid A) ; son taux prédit la gravité de l'exacerbation ; la neutralisation d'IL-17 prévient l'inflammation à neutrophile provoquée par une stimulation avec SAA
|
baisse |
|
|
reste
inchangée |
|
IFNg,
la fibronectine, l’IL-1β, l’IL-8, le MCP1, la MMP9, le TGF-a,
le TNF-a et le VGF |
| |
Réf :
Broekhuizen R,
Wouters EF, Creutzberg EC, Schols AM. . Raised CRP levels mark
metabolic and functional impairment in advanced COPD. Thorax 2006;61:17-22
Chung FK, Adcock IL. Multifaceted mechanisms in COPD: inflammation, immunity, and tissue repair and destruction. Eur Respir J 2008;31:1334-56
de
Torres J, Celli B, Lopez C, et coll. : C-reactive protein in stable
COPD patients: correlation with prognostic outcomes. Proc Am Thorac
Soc 2005;2:A647
Donaldson GC,
Seemungal TA, Patel IS, Bhowmik A, Wilkinson TM, Hurst JR, Maccallum
PK, Wedzicha JA. Airway and systemic inflammation and decline
in lung function in patients with COPD. Chest 2005;128:1995-2004
Eid AA,
Ionescu AA, Nixon LS, Lewis-Jenkins V, Matthews SB, Griffiths TL, Shale
DJ. Inflammatory response and body composition in chronic obstructive
pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:1414-8
Gan WQ,
Man SFP, Senthilselvan A, Sin DD. Association between chronic
obstructive pulmonary disease and systemic inflammation: a systematic
review and a meta-analysis. Thorax 2004;59:574-80
Jouneau
S. Exacerbations de la BPCO : facteurs prédictifs, biologie et devenir. Rev
Mal Respir 2006;23:15S32-15S36
Lapperre TS,
Postma DS, Gosman MME, Snoeck-Stroband JB, ten Hacken NHT, Hiemstra
PS, Timens W, Sterk PJ, Mauad T, on behalf of the GLUCOLD study group. Relation
between duration of smoking cessation and bronchial inflammation in
COPD. Thorax 2006;61:115-21
Mannino
DM, Watt G, Hole D, Gillis C, Hart C et al. The natural history of
chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir Dis 2006;
27:627-43
Pinto-Plata VM,
Müllerova H, Toso JF, Feudlo-Tepie JF, Soriano JB, Vessey RS, Celli
BR. C-reactive protein in patients with COPD, control and non-smokers. Thorax 2006;61:23-8
Roche N, Devillier P, Aguilaniu B, Escamilla R, Wallaert B et al. BPCO et inflammation : mise au point d'un groupe d'experts. Comment traiter l'inflammation ? Rev Mal Respir 2011;28:427-42
Sin DD,
Man SF. Why are patients with chronic obstructive pulmonary disease
at increased risk of cardiovascular diseases? The potential role of
systemic inflammation in chronic obstructive pulmonary disease. Circulation 2003;107:1514-9
Vernooy JH,
Küçükaycan M, Jacobs JA, Chavannes NH, Buurman WA and al. Local
and systemic inflammation in patients with chronic obstructive pulmonary
disease. Am J Respir Crit Care Med 2002;166:1218-24
Yende S,
Waterer GW, Tolley EA, Newman AB, Bauer DC, Taaffe DR, Jensen R, Crapo
R, Rubin S, Nevitt M, Simonsick EM, Satterfield S, Harris T, Kritchevsky
SB. Inflammatory markers are associated with ventilatory limitation
and muscle dysfunction in obstructive lung disease in well functioning
elderly subjects. Thorax 2006;61:10-6 |
Dans les BPCO, les marqueurs de l’inflammation
locale et systémique augmentent avec le temps ; les hauts niveaux de
ces marqueurs sont associés à un déclin plus rapide de la fonction pulmonaire
(Donaldson, 2005).
Traitements de l'inflammation dans les BPCO
Statines
Inhibiteurs des phosphodiestérases
Le Roflumilast semble avoir une action contre l'inflammation à neutrophiles.
La théophylline à faible dose semble restaurer l'activité HDAC2, qui est diminuée dans la BPCO, et ainsi améliorer la réponse aux corticoïdes.
b-agonistes longue action
Le Salmétérolne semble pass avoir d'effet anti-inflammatoire mais il augmente les effets des corticoïdes inhalés.
Tiotropium
Il n'y a pas de preuve de son effet anti-inflammatoire chez les malades BPCO.
Rosiglitazone
Anti-diabétique agoniste de PPAR (peroxysome proliferator-activated receptor)-g, il semble capable de réduire IL-17 et de supprimer l'action fibrinogénique de TGF-b.
D'autres PAAR sont en cours de développement.
Anticorps monoclonaux
En cours d'étude : anti-TNFa (etanercept) ; omalizumzab dans les BPCO avec IgE élevées ;canakinumab (Ilaris) : IL-1b bloqueur.
Nouvelles molécules
Antagonistes des récepteurs des chemokines
Les récepteurs d'a-chémokines et de b-chémokines participent à l'inflammation neutrophiles des BPCO.
3 essais de blocage de CXCR2 sont en cours : 1 en phase 1 (GSK 1323756) ; 2 en phase 2 (AZD2423, AZD5069).
Inhibiteurs de la 5-lipooxygénase : pas d'efficacité démontrée
Inhibiteurs de la protéine activant la 5-lipooxygénase : pas de résultat publié dans la BPCO
Métalloprotéinases de la matrice : risque de promotion de la croissance tumorale
Inhibiteurs de la protéine kinase activée par le mitogène p38 : 3 essais en cours dans les BPCO : 2 essais de phase 2 (losmapimod, SB681323) ; 1 essai par inhalation en phase 1 (GSK 610677)
Sirtuines (Silent mating type Information Two) : désacytales d'histones NAD-dépendantes (HDAC) ; SIRT 1 inhibe l'expression de NF-kB ; 4 essais d'activateurs de SIRT 1 dans les BPCO
Cellules souches : 1 essai de phase 2 d'administration IV de Prochymal dans la BPCO.
Réf :
Gross NJ. Novel antiinflammatory therapies for COPD. Chest 2012;142:1300-7 |
Cytokines
intervenant dans l'asthme et les BPCO
Remodelage
bronchique
BPCO : de l'agression à la maladie
Réf :
Aubier M, Marthan R, Berger P, Chambellan A, Chanez P et al. BPCO et inflammation : mise au point d'un groupe d'experts. Les mécanismes de l'inflammation et du rermodelage. Rev Mal Respir 2010;27:1254-66 |
Conflits d’intérêts : l’auteur n’a pas transmis de conflits d’intérêts concernant les données publiées dans ce texte.
|
