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BPCO
Facteurs génétiques

Créé le 03/07/2000 Auteur : A. Taytard (Mis à jour le 26/04/2014)
     
     
     
Les facteurs génétiques contribuent partiellement à l'apparition de la bronchite chronique mais seuls 14 % de ces facteurs sont partagés avec le tabagisme (Hallberg, 2008). 
 
Près de 50 % des fumeurs développent une BPCO 
recherche de la cause de cette susceptibilité

Il y a plus de fumeurs et ex-fumeurs atteints de BPCO chez les parents au premier degré de sujets atteints de BPCO précoces et/ou sévères (McCloskey, 2001).
Les loci qui influencent le plus fortement le VEMS et la CVF sont colocalisés sur les chromosomes 4, 6 et 21 (Joost, 2002 ; Wilk, 2003).
Les loci CHRNA3/5 (Cholinergic nicotinic acetylcholine receptor), HHIP (Hedgehog interacting protein), FAM13A sont associés à la susceptibilité à la BPCO (Pillai, 2010).
- CHRNA3/5 est associé au nombre de paquet-années, l'emphysème évalué par tomodensitomérie et l'obstruction bronchique ;
- HHIP est associé au rapport VEMS/CVF, la masse corporelle maigre et les exacebations.
L’héritabilité de la fonction respiratoire est, au moins en partie, contrôlée par les gènes de CRP (Sunyer, 2008)
Un effet protecteur a été trouvé avec le polymorphisme Tyr113His de l’EPHX1. Dans la méta-analyse, les homozygotes pour le polymorphisme de ce seul nucléotide avaient un OR groupé de 0.5 (Brogger, 2006)
Les gènes engagés dans le remodelage tissulaire et la réparation sont régulés de manière différente dans les poumons et dans les voies aériennes des fumeurs obstrués comparés aux non-fumeurs (Wang, 2008)

facteurs génétiques qui modulent l'effet des facteurs environnementaux mais aussi l'effet des médicaments

Méthodes

Déficit en a1-anti-trypsine 

L’a1-anti-trypsine est codée par le locus PI (protease inhibitor) situé sur le chromosome 14q32.1

L’a1-anti-trypsine appartient à la famille des serpines (famille d'inhibiteurs des protéases) avec l'antithrombine (destruction des protéinases libérées pendant la coagulation), le C1 inhibiteur (contrôle l'activation du complément), les inhibiteurs de la plasmine et de ses activateurs (contrôle de la fibrinolyse).
L’
a1-anti-trypsine inhibe en permanence l'élastase des leucocytes.
Tous les membres de cette famille ont la même structure protéique globale en particulier pour la partie mobile de la protéine.

L'anomalie génétique de l'a1-anti-trypsine provoque
- prédisposition à l'emphysème
- développement d'une cirrhose non pas liée à la déficience de la protéase mais à la polymérisation du variant pathologique avant sa sécrétion par l'hépatocyte.

La faible concentration sérique de l'inhibiteur n'est pas liée à un défaut de synthèse du variant mais à un blocage de sa formation et de sa sécrétion ; il s'agrège alors dans le réticulum endoplasmique des hépatocytes.

L’a1-anti-trypsine est responsable de 90 % des capacités de défense des tissus et voies respiratoires sous-glottiques contre la digestion enzymatique par l’élastase des neutrophiles ; son absence prédispose à l’apparition précoce d’un emphysème pan-lobulaire et de bronchectasies.
C'est, aujourd'hui, le seul facteur de risque génétique démontré dans les BPCO.

1 européen sur 10 est porteur d'une des 2 mutations conduisant à un déficit partiel de l'inhibiteur
- la plus fréquente est la mutation S (Glu264Val) qui, à l'état homozygote, conduit à 40 % de baisse de la concentration plasmatique de l'inhibiteur, sans menace sur la santé
- la mutation Z (Glu342Lys) touche 4 % des européens du nord et, à l'état homozygote, conduit à 85 % de baisse de la concentration plasmatique de l'inhibiteur.

Ce déficit est très rare
0,05 % de la population générale
  Pi Z plus prévalent en Europe du nord et de l'ouest
  Pi S plus prévalent en Europe du sud
1 à 2 % des emphysémateux
1 % des BPCO diagnostiquées
  Il existe aussi des variants nuls : QO donnant des PI Znull et PI null-null
  La protéine déficiente est le produit d'un seul gène mais le phénotype (maladie) est probablement le résultat de beaucoup de gènes.
  Il existe, à coté des gènes PI, des gènes modificateurs capables d'interférer dans le développement de la maladie.

Valeurs sériques normales : 20-48µmol/L

Le diagnostic repose sur le dosage et le phénotypage

Recherche systématique d’un déficit en a1-anti-trypsine si
Emphysème pan-lobulaire (hyperclarté à prédominance basale)
BPCO en absence d'un facteur de risque reconnu (tabac, exposition professionnelle...)
DDB (bronchectasies kystiques diffuses) sans facteur de risque
Apparition prématurée d’une BPCO ( 45 ans)
Asthme apparaissant chez un adulte (avec sensibilité à l'aspirine)
Antécédents familiaux de BPCO, DDB ou de déficit en a1-anti-trypsine
Cirrhose sans facteur de risque apparent
Fibromyalgie (Blanco, 2011)

La fonction respiratoire n'est pas différente chez les individus PiMM et PiMZ non fumeurs ; chez les individus PiMZ fumeurs on note plus souvent une BPCO (odds ratio : 10.65 ; IC 95 % : 2.17-52.29 ; p = 0.004) et la fonction respiratoire est plus dégradée (Molloy, 2014).

La supplémentation intra-veineuse d'a-1-anti-trypsine, si elle permet de remonter le taux sérique d'a-1-anti-trypsine, n'a pas démontré son efficacité thérapeutique dans les maladies respiratoires ; elle ne peut donc pas être recommandée (Gotzsche, 2010).
Elle s'est montrée efficace dans d'exceptionnels cas d'asthme avec sensibilité à l'aspirine et de fibromyalgie (Blanco, 2011).

Protéases/anti-protéases
    Hétérozygotie des allèles déficients de PI (S, Z)
    Mutation 3'PI : transition G --> A dans la région 3' du gène
    Déficit en
a1-anti-chymotrypsine
Mais aussi gènes codant pour : Serpine 2, secretory leukocyte proteinase inhibitor, matrix metalloproteinases (MMP), ADAM33, protease-activated receptor-2

Enzymes métabolisant les xénobiotiques
    Epoxide hydrolase microsomiale : rôle important dans le métabolisme des époxides hautement réactifs formés dans la fumée de cigarette
    Glutathion S-transférase : rôle dans la détoxification de certains hydrocarbures aromatiques de la fumée de cigarette

Anti-oxydants
     Heme-oxygènase-1 : dégrade l'hème en biliverdine et assure une protection cellulaire contre l'agression oxydante médiée par l'hème
Mais aussi gènes codant pour : microsomal epoxide hydrolase, glutathione-S-transferases, cytochrome P450, extracellular superoxide dismutase

Médiateurs de l'inflammation
     TNF
a : cytokine pro-inflammatoire : rôle dans la libération des neutrophiles par la moelle osseuse et leur activation 
     Déficit en
a2-macroglobuline
Mais aussi gènes codant pour : IL-11, famille IL-1

Clairance muco-ciliaire
     CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) : certains allèles conduisent à une expression réduite du gène et pourraient être un facteur de risque de BPCO

Gènes engagés dans le remodelage et la réparation (Wang, 2008)
...
 

 

Réf
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