BPCO Facteurs génétiques |
Créé le 03/07/2000 |
Auteur :FGLMR |
(Mis à jour le 26/04/2014) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Les facteurs
génétiques contribuent partiellement à l'apparition de
la bronchite chronique mais seuls
14 % de ces facteurs sont partagés avec le tabagisme (Hallberg, 2008). |
|
Près de 50 % des fumeurs développent
une BPCO |
recherche
de la cause de cette susceptibilité
|
Il y a plus de fumeurs et ex-fumeurs atteints de BPCO chez les parents au
premier degré de sujets atteints de BPCO précoces et/ou sévères (McCloskey, 2001).
Les loci qui influencent le plus fortement le VEMS et la CVF sont colocalisés sur les chromosomes 4, 6 et 21 (Joost, 2002 ; Wilk, 2003).
Les loci CHRNA3/5 (Cholinergic nicotinic acetylcholine receptor), HHIP (Hedgehog interacting protein), FAM13A sont associés à la susceptibilité à la BPCO (Pillai, 2010).
- CHRNA3/5 est associé au nombre de paquet-années, l'emphysème évalué par tomodensitomérie et l'obstruction bronchique ;
- HHIP est associé au rapport VEMS/CVF, la masse corporelle maigre et les exacebations.
L’héritabilité de la fonction respiratoire est, au moins en partie, contrôlée par les gènes de CRP (Sunyer, 2008)
Un effet protecteur a été trouvé avec le polymorphisme Tyr113His de l’EPHX1. Dans la méta-analyse, les homozygotes pour le polymorphisme de ce seul nucléotide avaient un OR groupé de 0.5 (Brogger, 2006)
Les gènes engagés dans le remodelage tissulaire et la réparation sont régulés de manière différente dans les poumons et dans les voies aériennes des fumeurs obstrués comparés aux non-fumeurs (Wang, 2008) |
facteurs
génétiques
qui modulent l'effet des facteurs environnementaux mais aussi l'effet des
médicaments |
Méthodes
Déficit en a1-anti-trypsine
L’a1-anti-trypsine
est codée par le locus PI (protease inhibitor) situé sur le chromosome 14q32.1
L’a1-anti-trypsine
appartient à la famille des serpines (famille d'inhibiteurs des protéases)
avec l'antithrombine (destruction des protéinases libérées pendant la
coagulation), le C1 inhibiteur (contrôle l'activation du complément), les
inhibiteurs de la plasmine et de ses activateurs (contrôle de la fibrinolyse).
L’a1-anti-trypsine
inhibe
en permanence l'élastase des leucocytes.
Tous les membres de cette famille ont la même
structure protéique globale en particulier pour la partie mobile de la
protéine.
L'anomalie génétique de l'a1-anti-trypsine
provoque
- prédisposition à l'emphysème
- développement d'une cirrhose non pas liée à la déficience de la protéase
mais à la polymérisation du variant pathologique avant sa sécrétion par
l'hépatocyte.
La faible concentration sérique de l'inhibiteur n'est pas liée à un défaut
de synthèse du variant mais à un blocage de sa formation et de sa sécrétion
; il s'agrège alors dans le réticulum endoplasmique des hépatocytes.
L’a1-anti-trypsine est responsable de 90 % des
capacités de défense des tissus et voies
respiratoires sous-glottiques contre la digestion
enzymatique par l’élastase des neutrophiles ; son absence prédispose à l’apparition
précoce d’un emphysème pan-lobulaire et de bronchectasies.
C'est, aujourd'hui, le seul facteur de risque génétique démontré dans les BPCO.
1 européen sur 10 est porteur
d'une des 2 mutations conduisant à un déficit partiel de l'inhibiteur
- la plus fréquente est la mutation S (Glu264Val) qui, à l'état homozygote,
conduit à 40 % de baisse de la concentration plasmatique de l'inhibiteur, sans
menace sur la santé
- la mutation Z (Glu342Lys) touche 4 % des européens du nord et, à l'état
homozygote, conduit à 85 % de baisse de la concentration plasmatique de
l'inhibiteur.
Ce déficit est très rare |
 |
0,05 % de la population générale
|
|
Pi Z plus prévalent en Europe
du nord et de l'ouest |
|
Pi S plus prévalent en Europe
du sud |
 |
1 à 2 % des emphysémateux |
 |
1 % des BPCO diagnostiquées |
|
Il existe aussi des variants
nuls : QO donnant des PI Znull et PI null-null |
|
La protéine déficiente est le
produit d'un seul gène mais le phénotype (maladie) est probablement le
résultat de beaucoup de gènes. |
|
Il existe, à coté des gènes
PI, des gènes modificateurs capables d'interférer dans le développement
de la maladie. |
Valeurs sériques normales : 20-48µmol/L
Le diagnostic repose sur le dosage et le phénotypage
Recherche systématique d’un déficit en a1-anti-trypsine si |
 |
Emphysème
pan-lobulaire (hyperclarté à prédominance basale) |
 |
BPCO en absence d'un facteur de
risque reconnu (tabac, exposition professionnelle...) |
 |
DDB
(bronchectasies
kystiques diffuses) sans facteur de risque |
 |
Apparition prématurée d’une BPCO
( 45 ans) |
 |
Asthme apparaissant chez un adulte (avec sensibilité à l'aspirine) |
 |
Antécédents familiaux de BPCO,
DDB ou de déficit en
a1-anti-trypsine |
 |
Cirrhose sans facteur de risque apparent |
 |
Fibromyalgie (Blanco, 2011) |
La fonction respiratoire n'est pas différente chez les individus PiMM et PiMZ non fumeurs ; chez les individus PiMZ fumeurs on note plus souvent une BPCO (odds ratio : 10.65 ; IC 95 % : 2.17-52.29 ; p = 0.004) et la fonction respiratoire est plus dégradée (Molloy, 2014).
La supplémentation intra-veineuse d'a-1-anti-trypsine, si elle permet de remonter le taux sérique d'a-1-anti-trypsine, n'a pas démontré son efficacité thérapeutique dans les maladies respiratoires ; elle ne peut donc pas être recommandée (Gotzsche, 2010).
Elle s'est montrée efficace
dans d'exceptionnels cas d'asthme avec sensibilité à l'aspirine et de fibromyalgie (Blanco, 2011).
Protéases/anti-protéases
Hétérozygotie
des allèles déficients de PI (S, Z)
Mutation
3'PI : transition G --> A dans la région 3' du gène
Déficit en a1-anti-chymotrypsine
Mais aussi gènes codant pour : Serpine 2, secretory leukocyte proteinase inhibitor, matrix metalloproteinases (MMP), ADAM33, protease-activated receptor-2
Enzymes métabolisant les xénobiotiques
Epoxide hydrolase
microsomiale : rôle important dans le métabolisme des époxides hautement
réactifs formés dans la fumée de cigarette
Glutathion
S-transférase : rôle dans la détoxification de certains hydrocarbures
aromatiques de la fumée de cigarette
Anti-oxydants
Heme-oxygènase-1
: dégrade l'hème en biliverdine et assure une protection cellulaire contre
l'agression oxydante médiée par l'hème
Mais aussi gènes codant pour : microsomal epoxide hydrolase, glutathione-S-transferases, cytochrome P450, extracellular superoxide dismutase
Médiateurs de l'inflammation
TNFa : cytokine pro-inflammatoire : rôle dans la libération des neutrophiles par la moelle osseuse et
leur activation
Déficit en a2-macroglobuline
Mais aussi gènes codant pour : IL-11, famille IL-1
Clairance muco-ciliaire
CFTR (cystic
fibrosis transmembrane conductance regulator) : certains allèles conduisent à
une expression réduite du gène et pourraient être un facteur de risque de
BPCO
Gènes
engagés
dans le remodelage et la réparation (Wang, 2008)
...
Réf :
ATS/ERS. Standards for the diagnosis and management of individuals with alpha-A
antitrypsin deficiency. Am J Respir Crit Care Med 2003;168:818-900
Blanco I, Lara B, de Serres F. Efficacy of alpha 1-antitrypsin augmentation therapy in conditions other than pulmonary emphysema. Orphan J Rqare Dis 2011;6:14
Brøgger J, Steen VM, Eiken HG, Gulsvik A, Bakke P. Genetic association between COPD and polymorphisms in TNF, ADRB2 and EPHX1. Eur Respir J 2006;27:682-8
Carrell RW, Lomas DA. Alpha1-antitrypsin deficiency - A model for
conformational diseases. N Eng Med J 2002;346:45-53
DeMeo DL, Silverman EK. a1-antitrypsin
deficiency 2: Genetic aspects of a1-antitrypsin
deficiency: phenotypes and genetic modifiers of emphysema risk. Thorax
2004;59:259-64
Eden E, Mitchell
D, Mehlman B, Khouli H, Nejat M, Grieco MH, Turino GM. Atopy, asthma, and
emphysema in patients with severe alpha-1-antitrypsin deficiency. Am J
Respir Crit Care Med 1997;156:68-74
Gotzsche PC, Johansen HK. Intravenous alpha 1-antitrypsin augmentation therapy for treating patients wit alpha 1-antitrypsin deficiency and lung disease. Cochrane database systematic review 2010;7;CD007851
Hallberg J, Dominicus A, Eriksson UK, Gerhardsson de Verdier M, Pedersen NL,
Dahlbäck M, Nihlén U, Higenbottam T, Svartengren M. Interaction between
Smoking and Genetic Factors in the Development of Chronic Bronchitis. Am J
Respir
Crit Care Med 2008;177:486-90
Joost O, Wilk JB, Cupples A, Harmon M, Shearman AM, Baldwin CT, O’Connor GT, Myers RH, Gottlieb DJ. Genetic loci influencing lung function. A genomewide scan in the Framingham study. Am J Respir Crit Care Med 2002;165:795-9
Koyama H et al.
Genes, oxydative stress, and the risk of chronic obstructive
pulmonary disease. Thorax 1998;53(suppl 2):S10-S14
Lomas DA,Parfrey
H. a1-antitrypsin
deficiency 4: Molecular pathophysiology. Thorax 2004;59:529-35
Luisetti M,
Seersholm N. a1-antitrypsin
deficiency 1: Epidemiology of a1-antitrypsin
deficiency. Thorax 2004;59:164-9
McCloskey SC, Patel BD, Hinchliffe SJ, Reid ED, Wareham NJ, Lomas DA. Siblings of patients with severe chronic obstructive pulmonary disease have a significant risk of airflow obstruction. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:1419-24
Moloy K, Hersh CP, Morris VB, Carroll TP, O'Connor CA et al. Clarification of the risk of chronic obstructive pulmonary disease in a1-antitrypsin deficiency PiMZ heterozygotes. Am J Respir Crit Care Med 2014; 189:419-27
Needham M,
Stockley RA. a1-antitrypsin
deficiency 3: Clinical manifestations and natural history. Thorax 2004;59:441-5
Piitulainen E,
Sveger T. Respiratory symptoms and lung function in young adults with
severe a1-antitrypsin deficiency (PiZZ). Thorax 2002;57:705-8
Sandford AJ et al. Genetic risk factors for chronic obstructive pulmonary
disease. Eur Respir J 1997;10:1380-91
Sandford AJ, Silverman
EK. Chronic obstructive pulmonary disease. 1:
Susceptibilty factors for COPD the genotype-environment interaction. Thorax 2002;57:736-41
Schwartz AG,
Ruckdeschel JC. Familial lung cancer. Genetic susceptibility and relationship to
chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:16-22
Shaker SB,
Stavngaard T, Stolk J, Stoel B, Dirksen A. a1-antitrypsin
deficiency 7:computed tomographic imaging in a1-antitrypsin
deficiency. Thorax 2004;59:986-91
Silva GE,
Sherrill DL, Guerra S, Barbee RA. A longitudinal study of a1-antitrypsin phenotypes and decline in FEV1 in a community population. Chest 2003;123:1435-40
Silverman EK,
Chapman HA, Drazen JM, Weiss ST, Rosner B, Campbell EJ, O'Donnell WJ, Reilly
JJ, Ginns L, Mentzer S, Wain J, Speizer FE. Genetic epidemiology of severe,
early-onset chronic obstructive pulmonary disease. Risk to relatives for airflow
obstruction and
chronic bronchitis. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:1770-8
Snider
GL. Facteurs de risque et populations à risque. Rev Mal Respir 1998;15:2S5-2S9
Stockley RA. Alpha-1-antitrypsine deficiency: what next? Thorax 2000;55:614-8
Sunyer J, Pistelli R, Plana E, Andreani M, Baldari F, Kolz M, Koenig W, Pekkanen J, Peters A, Forastiere F. Systemic inflammation, genetic susceptibility and lung function. Eur Respir J 2008;32:92-7
Wang I-M,
Stepaniants S, Boie Y, Mortimer JR, Kennedy B, Elliott M, Hayashi S, Loy L,
Coulter S, Cervino S, Harris J, Thornton M, Raubertas R, Roberts C,
Hogg JC, Crackower M, O'Neill G, Paré PD. Gene Expression Profiling in
Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease and Lung Cancer. Am
J Respir Crit Care Med 2008;177:402-11
Wilk JB, DeStefano AL, Arnett DK, Rich SS, Djousse L, Crapo RO, Leppert MF, Province MA, Cupples LA, Gottlieb DJ, Myers RH. A genome-wide scan of pulmonary function measures in the National Heart, Lung, and Blood Institute Family Heart Study. Am J Resp Crit Care Med 2003;167:1528-33
|
Conflits d’intérêts : l’auteur n’a pas transmis de conflits d’intérêts concernant les données publiées dans ce texte.
|