BPCO
Facteurs génétiques |
| Créé le 03/07/2000 |
Auteur :FGLMR |
(Mis à jour le 26/04/2014) |
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Les facteurs
génétiques contribuent partiellement à l'apparition de
la bronchite chronique mais seuls
14 % de ces facteurs sont partagés avec le tabagisme (Hallberg, 2008). |
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Près de 50 % des fumeurs développent
une BPCO |
 recherche
de la cause de cette susceptibilité
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Il y a plus de fumeurs et ex-fumeurs atteints de BPCO chez les parents au
premier degré de sujets atteints de BPCO précoces et/ou sévères (McCloskey, 2001).
Les loci qui influencent le plus fortement le VEMS et la CVF sont colocalisés sur les chromosomes 4, 6 et 21 (Joost, 2002 ; Wilk, 2003).
Les loci CHRNA3/5 (Cholinergic nicotinic acetylcholine receptor), HHIP (Hedgehog interacting protein), FAM13A sont associés à la susceptibilité à la BPCO (Pillai, 2010).
- CHRNA3/5 est associé au nombre de paquet-années, l'emphysème évalué par tomodensitomérie et l'obstruction bronchique ;
- HHIP est associé au rapport VEMS/CVF, la masse corporelle maigre et les exacebations.
L’héritabilité de la fonction respiratoire est, au moins en partie, contrôlée par les gènes de CRP (Sunyer, 2008)
Un effet protecteur a été trouvé avec le polymorphisme Tyr113His de l’EPHX1. Dans la méta-analyse, les homozygotes pour le polymorphisme de ce seul nucléotide avaient un OR groupé de 0.5 (Brogger, 2006)
Les gènes engagés dans le remodelage tissulaire et la réparation sont régulés de manière différente dans les poumons et dans les voies aériennes des fumeurs obstrués comparés aux non-fumeurs (Wang, 2008) |
facteurs
génétiques
qui modulent l'effet des facteurs environnementaux mais aussi l'effet des
médicaments |
Méthodes
Déficit en a1-anti-trypsine
L’a1-anti-trypsine
est codée par le locus PI (protease inhibitor) situé sur le chromosome 14q32.1
L’a1-anti-trypsine
appartient à la famille des serpines (famille d'inhibiteurs des protéases)
avec l'antithrombine (destruction des protéinases libérées pendant la
coagulation), le C1 inhibiteur (contrôle l'activation du complément), les
inhibiteurs de la plasmine et de ses activateurs (contrôle de la fibrinolyse).
L’a1-anti-trypsine
inhibe
en permanence l'élastase des leucocytes.
Tous les membres de cette famille ont la même
structure protéique globale en particulier pour la partie mobile de la
protéine.
L'anomalie génétique de l'a1-anti-trypsine
provoque
- prédisposition à l'emphysème
- développement d'une cirrhose non pas liée à la déficience de la protéase
mais à la polymérisation du variant pathologique avant sa sécrétion par
l'hépatocyte.
La faible concentration sérique de l'inhibiteur n'est pas liée à un défaut
de synthèse du variant mais à un blocage de sa formation et de sa sécrétion
; il s'agrège alors dans le réticulum endoplasmique des hépatocytes.
L’a1-anti-trypsine est responsable de 90 % des
capacités de défense des tissus et voies
respiratoires sous-glottiques contre la digestion
enzymatique par l’élastase des neutrophiles ; son absence prédispose à l’apparition
précoce d’un emphysème pan-lobulaire et de bronchectasies.
C'est, aujourd'hui, le seul facteur de risque génétique démontré dans les BPCO.
1 européen sur 10 est porteur
d'une des 2 mutations conduisant à un déficit partiel de l'inhibiteur
- la plus fréquente est la mutation S (Glu264Val) qui, à l'état homozygote,
conduit à 40 % de baisse de la concentration plasmatique de l'inhibiteur, sans
menace sur la santé
- la mutation Z (Glu342Lys) touche 4 % des européens du nord et, à l'état
homozygote, conduit à 85 % de baisse de la concentration plasmatique de
l'inhibiteur.
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Ce déficit est très rare |
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0,05 % de la population générale
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Pi Z plus prévalent en Europe
du nord et de l'ouest |
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Pi S plus prévalent en Europe
du sud |
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1 à 2 % des emphysémateux |
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1 % des BPCO diagnostiquées |
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Il existe aussi des variants
nuls : QO donnant des PI Znull et PI null-null |
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La protéine déficiente est le
produit d'un seul gène mais le phénotype (maladie) est probablement le
résultat de beaucoup de gènes. |
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Il existe, à coté des gènes
PI, des gènes modificateurs capables d'interférer dans le développement
de la maladie. |
Valeurs sériques normales : 20-48µmol/L
Le diagnostic repose sur le dosage et le phénotypage
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Recherche systématique d’un déficit en a1-anti-trypsine si |
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Emphysème
pan-lobulaire (hyperclarté à prédominance basale) |
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BPCO en absence d'un facteur de
risque reconnu (tabac, exposition professionnelle...) |
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DDB
(bronchectasies
kystiques diffuses) sans facteur de risque |
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Apparition prématurée d’une BPCO
( 45 ans) |
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Asthme apparaissant chez un adulte (avec sensibilité à l'aspirine) |
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Antécédents familiaux de BPCO,
DDB ou de déficit en
a1-anti-trypsine |
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Cirrhose sans facteur de risque apparent |
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Fibromyalgie (Blanco, 2011) |
La fonction respiratoire n'est pas différente chez les individus PiMM et PiMZ non fumeurs ; chez les individus PiMZ fumeurs on note plus souvent une BPCO (odds ratio : 10.65 ; IC 95 % : 2.17-52.29 ; p = 0.004) et la fonction respiratoire est plus dégradée (Molloy, 2014).
La supplémentation intra-veineuse d'a-1-anti-trypsine, si elle permet de remonter le taux sérique d'a-1-anti-trypsine, n'a pas démontré son efficacité thérapeutique dans les maladies respiratoires ; elle ne peut donc pas être recommandée (Gotzsche, 2010).
Elle s'est montrée efficace
dans d'exceptionnels cas d'asthme avec sensibilité à l'aspirine et de fibromyalgie (Blanco, 2011).
 Protéases/anti-protéases
Hétérozygotie
des allèles déficients de PI (S, Z)
Mutation
3'PI : transition G --> A dans la région 3' du gène
Déficit en a1-anti-chymotrypsine
Mais aussi gènes codant pour : Serpine 2, secretory leukocyte proteinase inhibitor, matrix metalloproteinases (MMP), ADAM33, protease-activated receptor-2
Enzymes métabolisant les xénobiotiques
Epoxide hydrolase
microsomiale : rôle important dans le métabolisme des époxides hautement
réactifs formés dans la fumée de cigarette
Glutathion
S-transférase : rôle dans la détoxification de certains hydrocarbures
aromatiques de la fumée de cigarette
Anti-oxydants
Heme-oxygènase-1
: dégrade l'hème en biliverdine et assure une protection cellulaire contre
l'agression oxydante médiée par l'hème
Mais aussi gènes codant pour : microsomal epoxide hydrolase, glutathione-S-transferases, cytochrome P450, extracellular superoxide dismutase
Médiateurs de l'inflammation
TNFa : cytokine pro-inflammatoire : rôle dans la libération des neutrophiles par la moelle osseuse et
leur activation
Déficit en a2-macroglobuline
Mais aussi gènes codant pour : IL-11, famille IL-1
Clairance muco-ciliaire
CFTR (cystic
fibrosis transmembrane conductance regulator) : certains allèles conduisent à
une expression réduite du gène et pourraient être un facteur de risque de
BPCO
Gènes
engagés
dans le remodelage et la réparation (Wang, 2008)
...
Réf :
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Conflits d’intérêts : l’auteur n’a pas transmis de conflits d’intérêts concernant les données publiées dans ce texte.
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