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Asthme
Physiopathologie

Créé le 27/07/2010 Auteur : A. Taytard (Mis à jour le 27/07/2010)
     
     

Sur le plan clinique, l'asthme peut être divisé en allergique ou non allergique en fonction de la présence d'IgE.
Dans les 2 cas on retrouve dans les voies aériennes des cellules Th (Thelper) sécrétant surtout des cytokines Th2 (IL-4, IL-5, IL-13).
Ces cytokines stimulent les mastocytes, provoquent l'éosinophilie, favorisent la leucocytose, augmentent la production d'IgE et participent au remodelage.
Le phénotype asthme est le produit d'un capital génétique et d'une exposition.

Les facteurs déclenchants des crises d'asthme sont, pour l'essentiel, des allergènes ou des virus montrant l'action combinée de l'immunité innée et acquise peut être coordonnée par les Toll Like Receptors (TLR).

Cellules effectrices de l'inflammation et du remodelage dans l'asthme

Mastocytes
Les mastocytes jouent un rôle clé dans la réponse aiguë dans l'asthme.
Les mastocytes peuvent être activés de plusieurs manières
  fixation d'IgE
  stimulation de récepteurs du complément
  FcgR1
  TLR
  protéine S100A12
  récepteurs CD200R3/CD200R
  IL-33, membre de la famille IL-1
La libération de TNFa préformé dans les mastocytes stimule la neutrophilie dépendant de l'antigène et des cellules Th-17 après la stimulation allergénique et induit la migration des cellules dendritiques.
Les mastocytes interagissent sans doute avec les cellules Treg pour moduler la réponse IgE.
Les mastocytes ont sans doute un rôle dans la présentation de l'antigène. Lorsqu'ils sont stimulés par un allergène spécifique de l'IgE, ils ont tendance à se lier, ce qui augmente l'apoptose ; les mastocytes morts sont alors ingérés par les cellules dendritiques qui incorporent l'antigène et le présentent aux lymphocytes T, poursuivant la réponse immunitaire.
Les mastocytes participent aussi à la limitation du phénomène inflammatoire en sécrétant de la tryptase qui clive les IgE et réduit l'activation mastocytaire.

Basophiles
Ils provoquent la différentiation des lymphocytes T CD4+ naïfs en lymphocytes Th2 par la production d'IL-4 et le contact cellulaire direct.
Ils soutiennent aussi la prolifération des lymphocytes B et la génération d'anticorps par la sécértion d'IL-4 et d'IL-6.

Cellules dendritiques
Les cellules dendritiques sont des cellules présentatrices d'antigènes qui peuvent migrer rapidement dans les lymphocytes de drainage.
On décrit 2 groupes de cellules dendritiques :
  myéloïdes (CD11c+) pro-inflammatoires, productrices d'IL-12
  plasmacytoïdes (CD11c-) inductrices de tolérance, prévenant la réponse inflammatoire aux antigènes, surtout productrices d'IFNg.

Lymphocytes T
La balance des lymphocytes Th1/Th2 est considérée comme essentielle dans l'asthme, les cellules Th2 étant associées à l'asthme atopique ; les cytokines TH2 (IL-4, IL-5 et IL-13 dont les gènes sont regroupés sur le chromosome 5q, IL-6, IL-9) sont liées à l'activité de la maladie, au score symptomatique, à l'éosinophilie des voies aériennes, à l'hyper-réactivité bronchique ; elles augmentent après une stimulation allergénique et diminuent avec le traitement corticoïde.
Il est aussi possible que l'asthme non atopique soit une forme d'auto-allergie avec une réponse Th2 contre les auto-allergènes.
  IL-13, comme l'IL-4, stimule la production d'IgE par les lymphocytes B, active les monocytes et les macrophages et augmente la sécrétion de mucus par l'hyperplasie des cellules caliciformes. Chez la souris allergique, le blocage des récepteurs d'IL-13 réduit de façon importante l'hyperréactivité bronchique sans modifier l'infiltration éosinophile des voies aériennes.
  IL-6 est une cytokine pro-inflammatoire de la phase aiguë impliquée dans la différenciation Th2 et la prolifération des cellules Th2 mémoires. Elle inhibe l'effet suppresseur des cellules Treg.
  IL-9 augmente la production de cytokines Th2, la production de mucus et la différenciation des éosinophiles et des basophiles.
  IL-31 est un membre de la famille des cytokines IL-6. Son rôle n'est pas clair mais elle pourrait affecter les fonctions des cellules épithéliales.
  IL-33 est un membe de la famille des cytokines IL-1 produit par les cellules épithéliales des voies aériennes, les fibroblastes et les cellules musculaires lisses ; son rôle dans l'asthme n'est pas clair.
  Les cellules Th17 sont un groupe distinct de cellules CD4+ qui produit de l'IL-17 A et F, de l'IL-22, du TNFa et de l'IL-21 et exprime le facteur de transcription RORgt. Elles auraient la capacité d'induire une inflammation auto-immune.
IL-17 induit la libération de cytokines pro-inflammatoires, est lié au développement de la neutrophilie des voies aériennes et sa présence dans les bronches est liée à la sévérité de l'asthme et à sa résistance aux corticoïdes.
  Les cellules Th9, stimulées par TGF-b produisent de l'IL-9 sans qu'on sache si elles jouent un rôle particulier dans l'asthme.
  Les cellules Th22 qui produisent IL-22 et TNFa sont augmentées dans la dermatite atopique.
  Les Treg, caractérisées par l'expression du facteur de transcription "forkhead box protein 3" (FoxP3), jouent un rôle dans la régulation de la réponse immune ; elles ont un rôle opposé à celui des Th 17. Leur fonction est réduite par les cellules dendritiques stimulées par le Thymic stromal lymphopoiétine (TSLP) libéré par l'épithélium dont les Toll like Récepteurs (TLR) et les récepteurs de lésion cellulaire (DAMPs) sont stimulés par les allergènes ou des virus.
La vitamine D3, agissant avec les corticoïdes, induit la production d'IL-10 par ces cellules ; or les études épidémiolgiques ont montré un déficit fréquent en vitamine D3 dans les populations occidentales ; il serait intéressant de voir si la supplémentation en vitamine D3 est capable de prévenir l'asthme ou d'augmeter la réponse à l'immunothérapie.
  Les cellules T natural killer (NK) produisent des cytokines Th1 et Th2 ;  leur rôle n'est pas encore clair.
D'autres cellules sont capables de produire des cytokines Th1 ou Th2 : éosinophiles, basophiles, mastocytes, macrophages, cellules épithéliales, fibroblastes, cellules musculaires lisses ; cette production peut être induite par une stimulation allergique (par des récepteurs IgE) ou par des TLR ou autres DAMPs lors d'une stimulation infectieuse ou par d'autres allergènes.

Les corticoïdes réduisent la production de cytokines Th2 en inhibant plusieurs éléments de l'activation de ces cellules T et en stimulant FoxP3 et IL-10 des cellules Treg.
L'immunothérapie induit la formation de cellules Treg spécifiques d'allergène produisant de l'IL-10.

Réf :
Robinson DS. The role of the T cell in asthma. J Allergy Clin Immuol 2010;126:1081-91

Eosinophiles
Les éosinophiles ont un rôle controversé.
IL-5 joue un rôle essentiel dans la diférentiation et la survie des éosinophiles ; il semblerait qu' anticors monoclonal anti-IL-5 (mepolizumab) soit capable de réduire l'éosinophilie sanguine et dans l'expectoration, les exacerbations et les doses de corticothérapie orale (Nair, 2009).

Neutrophiles
Leur nombre s'élève lors des exacerbations sévères dans les bronches des asthmatiques. Les corticoïdes inhalés réduisent l'éosinophilie des voies aériennes  mais augmentent le nombre des neutrophiles et l'expression de l'IL-8, ce qui est associé à une perte de contrôle de l'asthme.
On observe une augmentation des taux de GMCSF (granulocyte-macophage colony stimulating factor) dans les bronches des malades atteints d'asthme modéré à sévère ou de BPCO.

Cellules de structure des voies aériennes dans l'asthme

Epithélium bronchique
L'épithélium bronchique a un rôle pivot dans l'orchestration de la réponse inflammatoire de l'hôte et la fibroprolifération.
Il est une source majeure de médiateurs pro-inflammatoires.

Remodelage
Le remodelage est lié à la modification de plusieurs composants de la structures des voies aériennes : influx de myofibroblastes, hypertrophie du muscle lisse bronchiqueépaissement de la membrane basale.
IL-8

Réf :
Murphy DM, O'Byrne PM. Recent advances in the pathophysiology of asthma. Chest 2010;137:1417-26

Nair P, Pizzichini MM, Kjarsgaard M, Inman MD, Efthimiadis A, Pizzichini E, Hargreave FE, O'Byrne PM. Mepolizumab for prednisone-dependent asthma with sputum eosinophilia. N Engl J Med 2009;360:985-93

 

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