Asthme sévère

L'asthme sévère nécessite une approche diagnostique cohérente :
réaffirmer la réalité du diagnostic d'asthme,
apprécier avec les moyens actuels l'observance thérapeutique de ces patients,
apprécier les co-morbidités associées à l'asthme et dans quelles proportions elles interfèrent avec le contrôle de l'asthme et l'observance thérapeutique.
L'asthme sévère représente une entité clinique caractérisée par un patient non contrôlé au niveau de ses symptômes malgré un traitement qualifié d'optimal (selon les recommandations internationales du GINA par exemple) et un suivi spécialisé d'au moins six mois.
A partir, de ces pré-requis on peut parler d'asthme sévère (2005).

Plusieurs phénotypes sont associés à cette notion d'asthme sévère :
patients avec des exacerbations fréquentes (asthme presque mortel, séjours fréquents aux urgences, séjours en réanimation, asthme soudain et grave)
patients dont l'obstruction bronchique est peu réversible et dont le handicap respiratoire est important (VEMS/CVL < 70%, absence de réversibilité de plus de 12% après b2-agonistes ou une cure courte de corticoïdes par voie générale) ces patients reçoivent, avec ou sans succès, des doses importantes de corticostéroïdes par voie inhalée ou même des corticoïdes par voie orale (corticodépendance, corticorésistance)

Les données épidémiologiques accordent entre 5 et 10% des cas d'asthme à l'asthme sévère.
En France, selon les caractéristiques du GINA : 17% des patients ont des symptômes quotidiens, 9% ont un VEMS de moins de 60% des valeurs théoriques et 5% reçoivent un traitement de corticostéroïdes inhalés ≥ 2000µg.

Facteurs de risque, déclenchants et précipitants

Génétique
Polymorphismes de la région du promoteur de l'IL-4, impliquée dans la production d'IgE
Polymorphismes d'expression du TGF-béta 1
Polymorphismes de la métalloprotéase ADAM 33, impliquée dans la prolifération des fibroblastes et des cellules musculaires lisses
Polymorphisme du récepteur béta 2-adrénergique

Environnement
Exposition allergénique
La persistance d'une exposition allergénique est souvent en cause (chat, blattes). Une exposition massive allergénique est plus difficile à associer au phénotype de l'asthme sévère chronique.
Une relation avec certaines sensibilisations comme alternaria, aspergillus fumigatus est connue et rapportée dans la littérature, sa réalité clinique est moins claire.

Tabagisme
Il peut aggraver l'asthme et diminuer l'efficacité des traitements

Exposition professionnelle

Autres
Reflux gastro-eosophagien
Il est souvent évoqué comme facteur de sévérité de l'asthme. Il doit être recherché et traité, cependant si des succès anecdotiques sont connus, il est rarement seul en cause et un traitement par inhibiteurs de la pompe à protons de six mois sans modification du contrôle de l'asthme est un test thérapeutique suffisant.

Rhino-sinusite chronique
Elle est associée de façon quasi systématique au tableau d'asthme sévère. Elle doit être diagnostiquée en clinique (symptômes et examen ORL) et parfois nécessite une approche en imagerie (TDM des sinus). Un traitement médical est nécessaire pour au moins six mois (corticoïdes intranasal) et en cas d'échec un avis ultra-spécialisé est parfois nécessaire (rhinologue connaissant l'asthme) pour envisager en fonction de la gène fonctionnelle, et au cas par cas, un traitement chirurgical (ethmoïdectomie endo-nasale).

Médicaments
L'intolérance à l'aspirine doit être recherchée par l'anamnèse et en cas de doute important un test de provocation par voie inhalée peut confirmer le diagnostic. Ce test doit être réalisé dans une structure possédant toutes les garanties d'expertise et de sécurité pour les patients.
Les autres médicaments, b-bloquants, inhibiteurs de l'enzyme de conversion sont eux aussi à rechercher quelle que soit leur forme d'utilisation.

Infections aiguës et chroniques
Les infections virales et bactériennes hivernales sont souvent évoquées à l'origine des exacerbations. Il convient en particulier pour les bactéries de démontrer leur réalité. La vaccination anti-grippale est recommandée, la vaccination anti-pneumoccocique n'a pas reçu d'attention particulière dans cette indication. Les infections latentes ou persistantes (Chlamydia pneumoniae) sont évoquées sans preuve tangible à ce jour. La coexistence de dilatations de bronches symptomatiques ou non a fait proposer des traitements antibiotiques au long cours à titre de test thérapeutique. C'est toujours possible à condition de se fixer des objectifs dans le temps (diminution du nombre d'exacerbations sur un an par exemple).

Asthme prémenstruel
C'est en fait une éventualité rare qui peut conduire cependant à des séjours hospitaliers itératifs. En cas de doute, le suivi attentif des variations du débit de pointe au cours de plusieurs cycles successifs en éliminant les facteurs confondants permettent d'assurer le diagnostic. Il existe de nombreuses théories hormonales de l'asthme, mais à l'heure actuelle la relative insensibilité aux glucocorticoïdes des épisodes les plus graves plaide en faveur d'interactions entre hormones sexuelles et glucocorticoïdes. Le facteur nucléaire NF-kB semble important dans la mesure ou son inhibition semble la clé de l'action anti-inflammatoire des glucocorticoïdes. Un traitement par progestérone ainsi que l'utilisation de LHRH par voie générale ont été rapportées ; cependant les effets secondaires et l'inconstante efficacité de ces attitudes thérapeutiques incitent à la prudence dans leur utilisation surtout à titre de test thérapeutique.

Psychologie et asthme sévère
C'est une constance dans les maladies chroniques et chez les patients peu observants, on incrimine des profils psychologiques particuliers. Le retentissement de la sévérité de l'asthme sur le psychisme est mal évalué et le caractère angoissant de l'asthme non-contrôlé est aisé à comprendre. Dans les études de patients ayant séjourné en réanimation, des traits psychologiques anormaux sont décelables, mais aucun portrait robot n'est possible. Le stress est un facteur important de décompensation de l'asthme. Les effets pris en charge et "docteur dépendance" de ces patients plaident en faveur d'une contribution importante du psychisme. L'utilisation de certains anti-dépresseurs semble intéressante bien que d'autres études soient nécessaires. Les anti-dépresseurs ont pour qualité de se concentrer dans le poumon et d'interférer avec le NF-kB ce qui pourrait potentiellement expliquer leur efficacité. Le rôle de la sérotonine suspecté n'est pas tout à fait démontré. Ces aspects psychologiques sont associés à des difficultés d'observance thérapeutique. Il faut évaluer l'état psychologique de ces patients et les aider par une prise en charge psychiatrique personnalisée utilisant psychothérapie et chimiothérapie anti-dépressive. Ces facteurs psychologiques délétères s'intègrent souvent dans un contexte de pauvreté sociale, familiale et économique qui complique encore plus la prise en charge et vient souvent à bout des meilleures résolutions.

Apnées du sommeil
Facteur déclenchant potentiel des crises d'asthme nocturne

Obésité
Ces patients n'ont pas plus d'atteinte fonctionnelle respiratoire mais ont plus de facteurs de co-morbidité

Il est important d'avoir une stratégie diagnostique et thérapeutique en face d'un patient souffrant d'asthme sévère.
Tout d'abord cette démarche doit s'inscrire dans la durée et un suivi spécialisé d'une année nous semble un minimum requis. Ce suivi permet de mieux connaître les patients, de juger de la réalité de l'observance, d'envisager leur environnement et de confirmer ou d'infirmer les facteurs favorisants repérés lors de l'entretien initial.

La prise en charge initiale doit être longue reprenant l'histoire de l'asthme, et approchant la sévérité et le contrôle récent. Il faut profiter de cette première rencontre pour affirmer le diagnostic de l'asthme et exclure les diagnostics différentiels tout en admettant les formes frontières éventuelles avec les BPCO qui bénéficieraient de façon positive d'un test de réversibilité aux corticostéroïdes.
Apprécier l'observance thérapeutique est souvent une gageure. Il faut utiliser de façon optimale les moyens à notre disposition : interrogatoire clinique, connaissance du nom et du rôle des médicaments, utilisation des thérapeutiques inhalées et dosages des médicaments dosables (corticostéroïdes oraux et théophyllines). Sur le long terme, on peut juger de la qualité de la tenue d'un carnet de bord, de l'utilisation d'un débitmètre de pointe électronique ou de compteurs de doses électroniques. L'aide potentielle des pharmaciens doit aussi être envisagée. Enfin, l'existence d'effets secondaires aux traitements est potentiellement un reflet de l'observance thérapeutique. Un test thérapeutique sous observation directe est souvent la pierre finale de cet édifice qui demande à être mieux construit et validé pour une utilisation simple en pratique médicale courante.
Un séjour hospitalier ambulatoire ou une hospitalisation conventionnelle peuvent permettre une rupture avec les habitudes passées et la réalisation d'une stratégie diagnostique incluant des analyses biologiques, fonctionnelles et morphologiques permettant de répondre aux différentes questions : s'agit-il vraiment d'asthme ? l'observance thérapeutique est-elle en cause ? L'asthme est-il réellement difficile ? Les facteurs favorisants et déclenchants demandent à être recherchés de façon précise en utilisant toutes les compétences en allergie alimentaire et médicamenteuse, et une connaissance de l'environnement en n'hésitant pas à se rendre au domicile des patients. Un spécialiste O.R.L. ou gastro-entérologue sera sollicité pour attester de la réalité du problème de la rhino sinusite ou du RGO et sa relation éventuelle ou dissociée avec les symptômes respiratoires. Le suivi au long cours permettra d'authentifier la réalité de l'asthme prémenstruel en corrélant le suivi du débit de pointe (électronique de préférence) et les dates des règles.

On peut ainsi distinguer 3 grandes catégories (phénotypes) d'asthme sévère
Asthme avec exacerbations sévères et fréquentes (dont : "brittle athma" ; asthme fatal ou presque fatal) ; il faut chercher attentivement les facteurs déclenchants de ces crises
Asthme avec obstruction bronchique fixée (remodelage)
Asthme dépendant des corticoïdes oraux (cortico-résistance)

Faut-il proposer une prise en charge thérapeutique absolue ?
En fait, il convient d'adapter les traitements à chaque patient en simplifiant au maximum les schémas thérapeutiques. Il faut répondre à des objectifs thérapeutiques définis et, dans le suivi, observer l'adéquation entre ces objectifs et leurs réalisations pratiques.
Tous les traitements de l'asthme doivent être utilisés, cependant il convient d'être extrêmement prudent avec les thérapeutiques non-validées en particulier les immunosuppresseurs dont l'utilisation doit se faire exclusivement dans le but d'épargner les corticostéroïdes oraux avec des objectifs clairement définis. Il convient de tester les nouveaux traitements immunologiques en gardant un esprit critique et en insistant sur la spécificité de l'inflammation des patients cortico-dépendants. Il n'existe pas de traitement anti-neutrophilique validé à l'heure actuelle.
Certains patients sont surtout remarquables par leur grande instabilité et leur haut degré de réactivité bronchique. Une modulation spécifique de la réactivité du muscle lisse bronchique et du contrôle neurologique des voies aériennes devraient recevoir plus d'attention chez ces patients.
L'éducation de ces patients est un élément essentiel de leur prise en charge.
Les programmes de réhabilitation peuvent être très utiles pour ces malades handicapés, souvent inactifs et victimes des effets secondaires de la corticothérapie générale..

Surveillance au long cours

L'EFR est moins utile dans la mesure où ces malades ont développé une obstruction bronchique fixée, peu réversible.
Evaluation de l'inflammation par mesure du NO expiré, comptage des cellules inflammatoires dans l'expectoration.
Qualité de vie évaluée par le malade.

Conclusion 

L'asthme sévère nécessite aujourd'hui :
une approche « ultra-spécialisée » dans le temps,
une écoute et une prise en charge singulière pour chaque patient,
des tests thérapeutiques aux objectifs clairs sur une durée définie à l'avance,
une grande ambition pour chaque patient mais clairement une grande modestie sur les possibilités actuelles de régler définitivement le problème,
un effort de recherche dans tous les domaines, de la biologie moléculaire jusqu'à l'épidémiologie à partir de phénotypes cohérents.

Bibliographie complémentaire : Berry MA, Hargadon B, Shelley M, Parker D, Shaw DE et al. Evidence of a role of tumor necrosis factor a in refractory asthma. N Eng J Med 2006;354 :697-708 Chung KF, Blanc FX. Asthme sévère : comment mieux faire ? Rev Mal Respir 2003;20:495-500 Siroux V, Oryszczyn MP, Varraso R, Le Moual N, Bousquet J et al. Facteurs environnementaux de l'asthme sévère et de l'allergie : résultats de l'étude EGEA. Rev Mal Respir 2007;24:599-608 The ENFUMOSA Study Group. The ENFUMOSA cross-sectional European multicentre study of the clinical phenotype of chronic severe asthma.  Eur Respir J 2003;22:470-7 Robinson DS, Campbell DA, Durham SR, Pfeffer J, Barnes PJ, Chung KF for the asthma and allergy research group of the National Heart and Lung Institute . Systematic assessment of difficult-to-treat asthma.  Eur Respir J 2003;22:478-83