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Asthme
Pharmacogénétique

Créé le 14/10/2009 Auteur : PO. Girodet (Mis à jour le 14/10/2009)
     
     

Quelques définitions

Génotype : Combinaison allélique du sujet pour une séquence d’ADN chromosomique codante donnée : gène de l’enzyme, du récepteur, etc…
Phénotype : Expression du génotype : enzyme, récepteur, etc…
Polymorphisme : Variation entre individus dans la séquence de gènes. Les polymorphismes au niveau d'un unique nucléotide (Single Nucleotide Polymorphism ou SNP) représentent l’une des plus fréquentes formes de variation génétique dans le génome humain. Un exemple de SNP (G-T) est une séquence d’ADN ACGTT pour un individu alors qu’un second individu présenterait une séquence ACTTT.

Pharmacogénétique

Le patrimoine génétique conditionne la synthèse et la concentration de protéines intervenant dans :
- le devenir des médicaments dans l’organisme, notamment les enzymes hépatiques,
- l’action des médicaments, par exemple les récepteurs.
La pharmacogénétique est la recherche d’un lien entre le polymorphisme génétique et la variabilité interindividuelle de la réponse à l’effet d’un médicament. Les objectifs sont d’améliorer la maîtrise de cette variabilité et d’ajuster le traitement médicamenteux selon les individus, en termes de choix de la molécule, de posologie et de rythme d’administration. La pharmocogénétique serait ainsi un outil permettant d’optimiser l’efficacité thérapeutique et de prévenir les effets indésirables médicamenteux.

Asthme et pharmacogénétique

Les données pharmacogénétiques actuelles concernant les traitements antiasthmatiques sont mentionnées dans le tableau 1.

Tableau 1 : Polymorphismes des gènes codant pour des cibles thérapeutiques dans l’asthme
Classe
Gène candidat
Polymorphismes connus
Effet pharmacogénétique in vivo
Bêta-2 adrénergiques ADRB2 Arg16Gly, Gln27Glu, Thr164Ile probable pour Arg16Gly et Thr164Ile
Anticholinergiques CHRM2 1197(T/C), 1696(T/A), 976(A/C) improbable
    Promoteur répétitions CA, SNP(G/A) possible
  CHRM3 rs2350786(A/G), rs324651(G/T), rs8191992(A/T), rs1378650(C/T) improbable
    -708A/G, -627G/C, -513C/A, 492C/T, répétitions CTTT, répétitions GT improbable
Antileucotriènes ALOX5 Promoteur (répétitions Sp1/Egr1) oui
  LTC4S Promoteur (-444A/C, -1072G/A) probable
  ALOX5AP Promoteur (-336G/A) incertain
  CYSLT1R 927C/T inconnu
Corticoïdes GR Val641Asp inconnu
    Val729Ile inconnu
    Asp363Ser probable
    Bcl (G/C), rs33389(G/A), rs33388(A/T) rapporté dans une étude
    S651F, 231insA  
    rs1876828(A/G) inconnu
  CRHR1   rapporté dans une étude
Théophylline famille PDE4 Multiples SNPs dans la famille des gènes PDE4D inconnu
       

Abréviations :
ADRB2 : gène du récepteur bêta-2 adrénergique.
ALOX5 : gène codant pour arachidonate 5-lipoxygenase.
ALOX5AP : gène codant pour arachidonate 5-lipoxygenase-activating protein.
CHRM2 : gène du récepteur cholinergique muscarinique de type 2.
CHRM3 : gène du récepteur cholinergique muscarinique de type 3.
CRHR1 : gène codant pour corticotropin releasing hormone receptor 1.
CYSLT1R : gène du récepteur aux cystéinylleucotriènes de type 1.
GR : gène du récepteur aux glucocorticoïdes.
LTC4S : gène codant pour leucotriène C4 synthase.
PDE4 : gènes des phosphodiestérases de type 4.
Adapté d’après Hall et al. (13).

Bronchodilatateurs agonistes bêta-2 adrénergiques
Le polymorphisme Arg-Gly16 du gène ADRB2, codant pour le récepteur bêta-2 adrénergique, a suscité un intérêt particulier (cf. figure 1). La réponse initiale aux bronchodilatateurs est augmentée chez les sujets avec l’allèle Arg16 mais une diminution de l’effet est observée lors d’une exposition prolongée (1, 2). De plus, dans une étude randomisée (salbutamol 4 bouffées par jour en systématique versus placebo), la réponse au salbutamol sur le long terme est altérée chez les homozygotes pour Arg16 (3). Ces résultats positifs sont en contradiction avec une étude récente, en double aveugle, de plus grande ampleur (4). Parmi 2250 asthmatiques inclus, 3 groupes ont été constitués : association budésonide-formotérol en traitement de fond et traitement de secours, budésonide-formotérol en traitement de fond uniquement et association fluticasone-salmeterol en traitement de fond pendant 6 mois. Le génotype Gly16Arg n’a pas d’effet sur le pourcentage de sujets présentant des exacerbations sévères quel que soit le groupe : 12% (99/833) pour Gly/Gly, 11% (110/1028) pour Gly/Arg et 9% (32/361) pour Arg/Arg. Les critères de jugement secondaires, tels que le VEMS, le débit expiratoire de pointe et le nombre de réveils nocturnes, sont similaires entre les groupes de génotypes. La conclusion principale des auteurs est que le polymorphisme du gène ADRB2 n’affecte pas la réponse au traitement associant bêta-2 agonistes de longue durée d’action et corticostéroïde inhalé.
En outre, des données expérimentales in vitro montrent que la présence d’un polymorphisme  plus rare, (Thr-Ile164), diminuerait la liaison des agonistes du récepteur bêta-2 adrénergique, notamment le salmétérol, et l’activation de l’adénylcyclase (5, 6).

Bronchodilatateurs anticholinergiques
Le criblage des gènes codant pour les récepteurs cholinergiques M2 et M3 a mis en évidence la présence de polymorphismes (7), dont la fréquence est cependant moindre par rapport au gène du récepteur bêta-2 adrénergique. La présence d’un polymorphisme dans la région promotrice du gène CHRM2 inhibe l’expression de ce gène dans des cellules musculaires lisses bronchiques (8). Les conséquences de ces anomalies d’expression de gènes sur la réponse thérapeutique ne sont pas établies.

Antileucotriènes
La 5-lipooxygénase est une enzyme intervenant dans le métabolisme de l’acide arachidonique en leucotriène A4. Le polymorphisme du gène correspondant, ALOX5, est associé une réponse thérapeutique moindre à la molécule ABT-761, un inhibiteur de 5-lipooxygénase (9). Ces données obtenues avec une molécule non commercialisée ont conduit à rechercher une corrélation entre le polymorphisme d’ALOX-5 et la réponse à un antagoniste du récepteur du CysLT1 a été recherchée, sans résultat probant à l’heure actuelle (10). En revanche, une étude tend à démontrer le rôle potentiel d’un SNP du gène LTC4S (leucotriène C4 synthase) dans la réponse au traitement (11).

Corticoïdes
La corticothérapie inhalée représente le traitement anti-inflammatoire de référence dans la maladie asthmatique. Les sujets affectés d’un asthme persistant sèvère (stade 4 de la classification GINA), l’efficacité thérapeutique est diminuée, ce qui a conduit certains auteurs à utiliser le terme corticorésistance. Le gène codant pour le récepteur cytoplasmique des glucocorticoïdes a été séquencé et un certain nombre de SNP ont été identifiés. En l’état actuel des connaissances, les études chez l’asthmatique n’ont pas montré de corrélation évidente entre un polymorphisme du gène codant pour ce récepteur et la réponse aux corticostéroïdes.
Outre les récepteurs, les gènes codant pour les protéines transmettant les signaux cellulaires sont susceptibles d’intervenir dans la réponse thérapeutique. Dans cette optique, une étude a démontré une corrélation positive entre une séquence de variants de la protéine CRHR1 et une amélioration de la fonction respiratoire chez des patients asthmatiques traités par corticoïdes inhalés (12).
NB : découverte récente d'un nouveau polymorphisme (rs 37973) susceptible de diminuer la réponse aux corticoïdes  inhalés en modifiant l'expression de GLCCI1 (ex GIG 18 : corticoid-induced gene 18), gène sitiué sur le chromosome 7p21.3 (Tantisira, 2011).

Conclusion
La pharmacogénétique des traitements antiasthmatiques est une voie de recherche relativement récente qui a permis d’identifier un certain nombre de polymorphismes de gènes susceptibles d’intervenir dans la réponse aux traitements. L’étape ultérieure est de mettre en évidence une association entre ces polymorphismes et des profils de patients non répondeurs et, le cas échéant, de déterminer la pertinence clinique d’un dépistage génétique dans la prise en charge de l’asthme.

Réf :
1. Martinez FD, Graves PE, Baldini M, Solomon S, Erickson R. Association between genetic polymorphisms of the beta2-adrenoceptor and response to albuterol in children with and without a history of wheezing. J Clin Invest 1997;100:3184-8
2. Israel E, Drazen JM, Liggett SB, Boushey HA, Cherniack RM, Chinchilli VM, et al. The effect of polymorphisms of the beta(2)-adrenergic receptor on the response to regular use of albuterol in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:75-80
3. Israel E, Chinchilli VM, Ford JG, Boushey HA, Cherniack R, Craig TJ, et al. Use of regularly scheduled albuterol treatment in asthma: genotype-stratified, randomised, placebo-controlled cross-over trial. Lancet 2004;364:1505-12
4. Bleecker ER, Postma DS, Lawrance RM, Meyers DA, Ambrose HJ, Goldman M. Effect of ADRB2 polymorphisms on response to longacting beta2-agonist therapy: a pharmacogenetic analysis of two randomised studies. Lancet 2007;370:2118-25
5. Green SA, Cole G, Jacinto M, Innis M, Liggett SB. A polymorphism of the human beta 2-adrenergic receptor within the fourth transmembrane domain alters ligand binding and functional properties of the receptor. J Biol Chem 1993;268:23116-21
6. Green SA, Rathz DA, Schuster AJ, Liggett SB. The Ile164 beta(2)-adrenoceptor polymorphism alters salmeterol exosite binding and conventional agonist coupling to G(s). Eur J Pharmacol 2001;421:141-7
7. Fenech AG, Ebejer MJ, Felice AE, Ellul-Micallef R, Hall IP. Mutation screening of the muscarinic M(2) and M(3) receptor genes in normal and asthmatic subjects. Br J Pharmacol 2001;133:43-8
8. Fenech AG, Billington CK, Swan C, Richards S, Hunter T, Ebejer MJ, et al. Novel polymorphisms influencing transcription of the human CHRM2 gene in airway smooth muscle. Am J Respir Cell Mol Biol 2004;30:678-86
9. Drazen JM, Yandava CN, Dube L, Szczerback N, Hippensteel R, Pillari A, et al. Pharmacogenetic association between ALOX5 promoter genotype and the response to anti-asthma treatment. Nat Genet 1999;22:168-70
10. Fowler SJ, Hall IP, Wilson AM, Wheatley AP, Lipworth BJ. 5-Lipoxygenase polymorphism and in-vivo response to leukotriene receptor antagonists. Eur J Clin Pharmacol 2002;58:187-90
11. Asano K, Shiomi T, Hasegawa N, Nakamura H, Kudo H, Matsuzaki T, et al. Leukotriene C4 synthase gene A(-444)C polymorphism and clinical response to a CYS-LT(1) antagonist, pranlukast, in Japanese patients with moderate asthma. Pharmacogenetics 2002;12:565-70
12. Tantisira KG, Lake S, Silverman ES, Palmer LJ, Lazarus R, Silverman EK, et al. Corticosteroid pharmacogenetics: association of sequence variants in CRHR1 with improved lung function in asthmatics treated with inhaled corticosteroids. Hum Mol Genet 2004;13:1353-9
13. Hall IP, Sayers I. Pharmacogenetics and asthma: false hope or new dawn? Eur Respir J 2007;29:1239-45


Tantisira KG, Kasky-Su J, Harada M, Murphy A, Litonjua AA at al. Genomewide association between GLCCI1 and response to glucocorticoid therapy in asthma. N Eng J Med 2011;365:1173-83

Figure 1 : Polymorphisme du récepteur bêta-2 adrénergique

 

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