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Allergie/Asthme
Génétique

Créé le 17/06/2002 Auteur : A. Taytard (Mis à jour le 24/07/2007)
     
     

L'asthme est une maladie polygénique complexe avec une part de transmisssibilité génétique.
L'évolution rapide de la prévalence ces dernières années ne peut pas être expliquée par une modification génétique.
Les variations génétiques sur différents loci peuvent conduire à l'expression de la maladie lors d'expositions environnementales critiques.

I - Atopie (Allergie)

Le risque attribuable à l'atopie dans l'asthme de l'adulte et l'enfant est < 40 %.

Chromosome 5q23-31 : gènes codant pour
les cytokines : IL-4, 5, 9, 13

Chromosome 5q31-33 : gènes codant pour
les cytokines : IL-3, chaîne
b de l'IL-12
le récepteur
b2-adrénergique (cf infra)
le récepteur aux corticostéroïdes
le GMCSF

Chromosome 6p : gène codant pour
le complexe HLA
le TNF
a

Chromosome 11q13 : gène codant pour
les IgE (chaîne
b du récepteur IgE à haute affinité - R1)

Chromosome 12q : gènes codant pour 
l'interféron-
g
l'insulin-like growth factor
un facteur de croissance des mastocytes
la sous-unité
b du facteur nucléaire Y (up-régule la transcription de l'IL-4)

Chromosome 14q : gène codant pour
le TcR

Chromosome 16 : gène codant pour
l'IL-4r

Autres chromosomes d'intérêt
1 : tests cutanés
4 : IgE
5 : IgE
7 : IgE
13 : "atopie", IgE
17 : IgE
20 et 21 : réactivité aux pollens (betula, lolium, artemisia)

Les régions les plus intéressantes sont sans doute celles qui apparaissent dans plus d'un groupe (chromosomes 4, 7, 16).

Réf :
Blumenthal MN, Langefeld CD, Barnes KC, Ober C, Meyers DA et al. A genome-wide search for quantitative trait loci contributing to variation in seasonal pollen reactivity. J Allergy Clin Immunol 2006;117:79-85

II - Asthme

L'asthme est une maladie multigénique.
Bien que l'atopie et l'hyper-réactivité bronchique (HRB) soient corrélées, elles sont sous des contrôles génétiques différents.
Pour tous les loci, les effets sont faibles, ne comptant que pour une petite proportion de l'héritabilité de la maladie.
Les loci associés au taux d'IgE totales ne recouvrent que très peu ceux liés à l'asthme montrant que l'atopie n'est peut être pas un facteur de susceptibilité.
polymorphisme du gène de IL-4
mutation du gène contrôlant la production de LTB4
gènes candidats plus étroitement associés à l'HRB et à la sévérité de la maladie :
   récepteurs
b2 (Gly 16 Arg, Gln 27 Gly, Thr 64 Ile)
   TGF-
b (C509T, 72 Ins C, T869C, G915C)
   LTC4 synthase (A-444C)
   gluthatione-S-transferase (GST P1 : Val 105 Leu)
   TNF-a (G-308A)
   TNF-b (LTa Ncol)
   neuronal NOS (allele CA18)
chromosome 20p13 : (ADAM)33 desintegrine et metalloproteinase

III - Pharmacogénétique

Le fait que des individus, avec la même sévérité apparente de leur asthme, répondent différemment aux traitements peut s'expliquer par l'environnement, l'observance, la psychologie, les co-morbidités mais aussi par des facteurs génétiques.
La pharmacogénétique a pour ambition de proposer des traitements individualisés permettant de prédire leur efficacité et de réduire leurs effets secondaires.
La forme la plus commune de polymorphisme est due à l'altération d'une seule base sur un seul locus. Il peut aussi s'agir de l'insertion ou de la délétion de bases ou de régions plus longues de l'ADN. Il peut enfin s'agir de la répétition de séquences de di, tri ou tétranucléotides.
Les individus peuvent être homo- ou hétérozygotes pour le polymorphisme considéré.
Sont aussi soumises à variabilité
- les régions qui régulent le niveau d'expression des cibles,
- les voies du métabolisme des médicaments, particulièrement importante pour les médicaments à fenêtre thérapeutique étroite (ex : théophylline)
- les mécanismes homéostatiques activés par l'exposition aux médicaments.

a. les récepteurs b-adrénergiques
Le gène du récepteur
b2-adrénergique humain (ADRB2) a été identifié sur le bras long du chromosome 5. Ce gène peut subir des mutations susceptibles d'induire une anomalie du récepteur avec des implications fontionnelles et cliniques.
Ce récepteur présente un segment N-terminal extracellulaire, 7 domaines intra-cellulaires et une extrêmité C-terminale intracellulaire ; il est couplé aux protéines G5 stimulatrices qui agissent sur la concentration intracellulaire d'AMPc. Sa stimulation conduit à la relaxation du muscle lisse.
Cette réponse peut être diminuée par
   désensibilisation : découplage entre le récepteur et la protéine G
   séquestration intra-cellulaire puis soit destruction du récepteur, soit ré-expression du récepteur à la surface de la membrane.
4 mutations paraissent plus intéressantes à étudier ; elles modifient :
   le segment N-terminal,
position 16 : remplacement de l'arginine (Arg) par la glycine (Gly)
position 27 : remplacement de la glutamine (Gln) par l'acide glutamique (Glu)
   la jonction segment N-terminal/domaine 1
position 34 : remplacement de la valine (Val) par la méthionine (Met)
   le domaine 4
position 164 : remplacement de la thréonine (Thr) par l'isoleucine (Ile)
Les mutations 34 et 164 sont rares et uniquement à l'état hétérozygote.
Les mutations 16 et 27 sont fréquentes et peuvent être hétéro- ou homozygotes ; elles ne modifient pas la fixation du ligand sur le récepteur.
Ces mutations ne sont pas plus fréquentes chez l'asthmatique que chez le sujet normal.

Quelques données actuelles
   position 16
Les sujets Gly/Gly ont
- une internalisation plus importante du récepteur lors d'une stimulation prolongée par
b2-agonistes ; ils répondent moins dans le long terme sous traitement b-agoniste régulier,
- un risque plus élevé d'asthme nocturne et d'asthme sévère (Contopoulos, 2005),
- une meilleure fonction respiratoire et un taux de eNO plus élevé lorsqu'ils sont enfants et exposés au tabagisme (Zhang, 2007).
Les sujets Arg/Arg ont
- un risque plus élevé d'exacerbations d'asthme comparés aux sujets Arg/Gly ou Gly/Gly, et particulièrement chez ceux régulièrement exposés au salmétérol (Palmer, 2006).
Les enfants avec au moins un allèle Arg, exposés au tabagisme passif, ont une fonction respiratoire plus basse que les homozygotes Gly16 ; il en est de même sur le VEMS pour les enfants Gln27.

   position 27
L
es sujets Glu/Glu ont
- moins d'internalisation des récepteurs,
- un risque moindre d'asthme chez les enfants (Thakkinstian, 2005),
- une PD20 métacholine 4 fois supérieure à celle des homozygotes Gln,
- un taux de eNO plus élevé lorsqu'ils sont enfants et exposés au tabagisme (Zhang, 2007).

L'effet protecteur des corticoïdes inhalés contre ces effets est controversé.
Mais il faut aussi tenir compte des combinaisons de polymorphismes, les haplotypes. Il est possible qu'il y ait une interaction entre les allèles des sites 16 et 27 (Thakkinstian, 2005).

b. les corticoïdes
3 gènes sont considérés comme susceptibles de moduler la réponse aux corticoïdes dans l'asthme :
CRHR1 : corticotropin-releasing hormone receptor 1
TBX21 : qui intervient dans la production des lymphocytes T naïfs
FCER2 : pour le récepteur IgE à basse affinité
On a trouvé quelques corrélatiosn entre les polymorphismes de ces gènes et la fonction respiratoire, l'hyper-réactivité bronchique et les exacerbations.

c. les anti-leucotriènes
6 gènes sont considérés comme susceptibles de moduler la réponse aux corticoïdes dans l'asthme :
ALOX5
LTA4H
LTC4S
ABCC1
CYSLTR2
SLCO2B1

Réf :
Contopoulos-Ioannidis DG, Manoli EN, Ioannidis JP. Meta-analysis of the association of beta2-adrenergic receptor polymorphisms with asthma phenotypes. J Allergy Clin Immunol 2005;115:963-72
Hall IP, Sayers I. Pharmacogenetics and asthma: false hope or new dawn? Eur Respir J 2007;29:1239-45

Palmer CNA, Lipworth BJ, Lee S, Ismail T, Macgregor DF, Mukhopadhyay S. Arginine-16 b2 adrenoceptor genotype predisposes to exacerbations in young asthmatics taking regular salmeterol. Thorax 2006;61:940-4
Thakkinstian A, McEvoy M, Minelli C, Gibson P, Hancox B, Duffy D, Thompson J, Hall I, Kaufman J, Leung TF, Helms PJ, Hakonarson H, Halpi E, Navon R, Attia J. Systematic review and meta-analysis of the association between {beta}2-adrenoceptor polymorphisms and asthma: a HuGE review. Am J Epidemiol 2005;162:201-11
Zhang G, Hayden CM, Khoo S-K, Candelaria P, Laing IA, Turner S, Franklin P, Stick S, Landau L, Goldblatt J, Le Souëf PN. ß2-Adrenoceptor polymorphisms and asthma phenotypes: interactions with passive smoking. Eur Respir J 2007;30:1334-41

C'est l'interaction entre le génotype et l'environnement qui fait le phénotype final.
Exemple : nouveau-né
+ chien à la maison = 30 % de dermatites atopiques
avec génotype 159TT sur le locus encodant CD14 (récepteur pour LPS) + chien à la maison = 5 % de dermatites atopiques
sans chien à la maison = 51 % de dermatites atopiques
avec génotype 159TT sur le locus encodant CD14 (récepteur pour LPS) sans chien à la maison = 43 % de dermatites atopiques.

Réf :
Gern JE, Reardon CL, Hoffjan S, Nicolae D, Li Z, Roberg KA, Neaville WA, Carlson-Dakes K, Adler K, Hamilton R, Anderson E, Gilbertson-White S, Tisler C, DaSilva D, Anklam K, Mikus LD, Rosenthal LA, Ober C, Gangnon R, Lemanske RF. Effects of dog ownership and genotype on immune development and atopy in infancy. J Allergy Clin Immunol 2004;113:307-14
Holgate ST, Davies DE, Powell RM, Howarth PH, Haitchi HM, Holloway JW. Local genetic and environmental factors in asthma disease pathogenesis: chronicity and persistence mechanisms. Eur Respir J 2007;29:793-803

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