Anti-histaminiques

• Médiateur
  L'histamine est issue du métabolisme de la L-histidine par une enzyme, la L-histidine décarboxylase. Dans les tissus, l’histamine est essentiellement stockée dans les granules des mastocytes. La libération d’histamine par dégranulation mastocytaire est liée à la fixation des complexes immunoglobulines E - antigène sur le récepteur FceRI à la surface des mastocytes. Les cellules entérochromaffines de l'estomac libèrent l'histamine lorsque la cascade du complément est activée. Certaines substances et médicaments, dits histamino-libérateurs (substance P, morphiniques, curares), agissent par un mécanisme indépendant de la présence de récepteurs.

• Récepteurs
  Les actions biologiques de l’histamine dérivent de l’activation de 4 types de récepteurs :

• Récepteur H1
  La distribution des récepteurs H1 est ubiquitaire : muscles lisses, endothélium et cerveau.
  Les effets de leur stimulation sont :
  - contraction du muscle lisse viscéral,
  - libération de NO,
  - relâchement du muscle lisse vasculaire,
  - augmentation de la perméabilité vasculaire,
  - action sur la nociception (prurit par stimulation des terminaisons libres des nerfs sensitifs).

• Récepteur H2
  Ces récepteurs sont principalement situés au niveau de la muqueuse gastrique, mais aussi dans le muscle cardiaque, les mastocytes et le système nerveux central. Dans l’estomac, la stimulation du récepteur H2 induit une sécrétion d’acide gastrique

• Récepteur H3 et H4
  Les récepteurs H3 prédominent sur les fibres nerveuses centrales ou périphériques et les récepteurs H4 sur les cellules inflammatoires (éosinophiles, neutrophiles et lymphocytes T CD4).

• Applications pharmacologiques
• Agoniste histaminergique
  La stimulation des récepteurs histaminergiques par un agoniste présente peu d’intérêt en pharmacologie. Le seul agoniste histaminergique commercialisé (bétahistine, SERC^â) exerce un effet agoniste partiel sur les récepteurs H1 et un effet antagoniste des récepteurs de type H3. Il est indiqué dans la maladie de Ménière.

Les antihistaminiques H1 constituent une classe médicamenteuse d’usage courant en médecine générale et en allergologie.

Mécanisme d’action : antagonisme compétitif de l’histamine sur les récepteurs H1, présents au niveau des terminaisons nerveuses du muscle lisse et des cellules glandulaires (Baroody, 2000).

PHARMACOCINÉTIQUE

D’une manière générale, les antihistaminiques H1 de 2^ème génération ont 
une demi vie plus longue que les anciens anti-histaminiques administration unique quotidienne
un temps pour atteindre la concentration maximale fréquemment court, entre 2 et 3 h
un volume de distribution élevé, en raison de la liposolubilité
une biodisponibilité le plus souvent moyenne, autour de 40 %

EFFETS PHARMACOLOGIQUES (tableau 2)

D’un point de vue pharmacologique, on distingue deux classes distinctes  :
les antihistaminiques H1 de 1^ère génération, anticholinergiques et sédatifs (somnolence)
les antihistaminiques H1 de 2^ème génération, généralement dépourvus d’effet anticholinergique et peu ou pas sédatifs.

Diverses propriétés antiallergiques, voire inhibitrices de la libération de médiateurs de l’inflammation sont attribuées aux antihistaminiques, sans que l’on puisse affirmer qu’elles soient indépendantes de l’effet anti H1.
Les propriétés des antihistaminiques H1 ne se limitent pas à l’antagonisme des récepteurs à l’histamine ; outre leur effet anticholinergique, la plupart des antihistaminiques H1 de 1^ère génération possèdent des propriétés sédatives, anti-sérotoninergiques et anesthésiantes locales.

INDICATIONS  THÉRAPEUTIQUES (tableau 3)

Dans le domaine de l’allergologie, les antiH1 sont indiqués pour le traitement symptomatique de 
    rhinites allergiques saisonnières et perannuelles 
    urticaire 
    conjonctivite allergique 
Les autres indications sont liées à l’effet antinaupathique (diphénhydramine, Nautamine^â), ou à l’effet sédatif : manifestations mineures de l’anxiété (hydroxyzine, Atarax^â) et insomnies occasionnelles ou transitoires (prométhazine, Phénergan^â).

CONTRE-INDICATIONS

Liées à l’action anticholinergique des antihistaminiques de 1^ère génération : hypertrophie prostatique, glaucome, myasthénie.
pas d'antihistaminiques pendant la  grossesse ou l’allaitement par principe et en l’absence de données épidémiologiques fiables sur la question.

EFFETS  INDÉSIRABLES / PRECAUTIONS D'EMPLOI  (tableau 2)

La somnolence, effet indésirable fréquent pour les anciennes molécules, est liée à l’effet antihistaminique par stimulation du récepteur H1 cérébral.
Les effets anticholinergiques, quasiment jamais rapportés avec les nouveaux anti H1, sont observés notamment avec l’hydroxyzine (Atarax^â) et la méquitazine (Primalan^â). 
Si les propriétés anticholinergiques sont responsables d’effets indésirables (glaucome, rétention aiguë d’urines, palpitations, dyskinésies faciales ou sécheresse buccale), elles constituent néanmoins une arme thérapeutique pour la prise en charge de la rhinite par leur effet antisécrétoire ou dans l’urticaire cholinergique. 
Il existe des susceptibilités individuelles pouvant être à l’origine d’un effet sédatif même avec les antihistaminiques de 2^ème génération chez 5 à 10% des patients.
Les antihistaminiques dont le métabolisme fait intervenir les enzymes hépatiques du système des cytochromes P450 impliquent certaines précautions d’emploi. Le risque de somnolence implique une prise médicamenteuse le soir au coucher.      
La terfénadine (ex-Teldane^â) et l’astémizole (ex-Hismanal^â), responsables d’allongement de l’intervalle QT et de torsades de pointe, ont été retirées du marché.
D’autres effets, tels que céphalées, troubles digestifs ou réactions allergiques, ont également été décrits.

COMPARAISON CÉTIRIZINE VERSUS  LORATADINE

En France, la cétirizine et la loratadine représentent les antihistaminiques H1 les plus fréquemment prescrits pour le traitement de la rhinite allergique saisonnière. 
Une étude canadienne (Day, 1998) a évalué l’efficacité de ces deux molécules après stimulation allergénique en chambre à pollens, chez des sujets affectés de rhinite allergique saisonnière. La diminution moyenne du score total de symptômes est respectivement de 37 %, 15 % et 12 % après traitement par cétirizine, loratadine et placebo. Quel que soit l’anti H1 utilisé, les céphalées constituent l’effet indésirable le plus fréquent. En outre, Meltzer et al (Meltzer, 1996) ont obtenu des résultats similaires : une efficacité clinique légèrement supérieure de la cétirizine par rapport à la loratadine et une tolérance satisfaisante pour ces deux médicaments. Ces études réalisées à 24h et 48h pourraient traduire une rapidité d’action supérieure de la cétirizine.

LES NOUVEAUX ANTIHISTAMINIQUES  H₁

La desloratadine (Aerius^â) (Henz, 2001), commercialisée récemment, est le métabolite actif de la loratadine. Si l’efficacité au plateau et la tolérance restent inchangées, le RCP (résumé des caractéristiques du produit) précise que le temps nécessaire pour atteindre le pic est retardé avec la desloratadine par rapport à la loratadine. 
Les propriétés de la levocetirizine (Xyzal^â), isomère actif de la cétirizine, apparaissent peu modifiées en terme d’efficacité et de tolérance par rapport à la molécule initiale (Wang, 2001).
Enfin, l’ébastine (Kestin^â) est une nouvelle molécule relativement récente, dont les propriétés sont relativement similaires.

Ces trois produits s’intègrent dans la classe des antihistaminiques H1 non anticholinergiques et ne sont donc pas dénués d’intérêt pour la pratique quotidienne compte tenu de leur rapport bénéfice-risque. Néanmoins, leur caractère innovant par rapport aux thérapeutiques préexistantes reste à démontrer.