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Anti-inflammatoires non stéroïdiens
(AINS)

Créé le 25/07/2003 Auteur : PO. Girodet, M. Molimard (Mis à jour le 02/03/2009)
Révisé le 02/03/2009 PO. Girodet  
     

Département de Pharmacologie
CHU BORDEAUX

 
La classe des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) regroupe de nombreuses molécules fréquemment prescrites en médecine générale (10 % de la population) pour la prise en charge de la douleur et des pathologies inflammatoires. Leur administration est toutefois limitée par la survenue d'effets indésirables digestifs (hémorragies et ulcères gastriques) affectant environ 0,5 à 2 % des utilisateurs.
Les AINS classiques sont utilisés depuis 1897, date de l’introduction de l’acide acétylsalicylique (aspirine). Une nouvelle classe d’AINS, les inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase-2 (coxibs), est apparue en 1999 (Hawkey, 1999). Cette nouvelle classe médicamenteuse représentait un espoir thérapeutique pour réduire le risque digestif des AINS, mais les effets indésirables cardiovasculaires de ces molécules chez certains patients ont posé problème.

PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES DES AINS CLASSIQUES

Les propriétés des AINS sont attribuées à l’inhibition de la cyclo-oxygénase (COX), une enzyme existant sous deux isoformes (COX-1 et COX-2) transformant l’acide arachidonique en prostanoïdes pro-inflammatoires (schéma 1). Les propriétés anti-inflammatoires et antalgiques seraient liées à l’inhibition de la COX-2 inductible, alors que les effets indésirables digestifs seraient causés par une inhibition de la COX-1 constitutive, ce qui a conduit au développement d’inhibiteurs sélectifs de la COX-2.

Schéma 1 : Représentation schématique du métabolisme de l'acide arachidonique

Indications
Les AINS classiques sont indiqués comme traitement symptomatique de nombreuses pathologies 
rhumatologiques, notamment les rhumatismes inflammatoires chroniques (polyarthrite rhumatoïde, spondylarthrite ankylosante), certaines arthroses, les arthrites microcristallines (goutte, chondrocalcinose), les rachialgies, les pathologies abarticulaires (tendinites). 
non rhumatologiques, en particulier en cardiologie (anti-agrégant dans les pathologies coronariennes ; péricardite), traumatologie, urologie (colique néphrétique), ORL (angines, otites, sinusites), stomatologie et gynécologie.

Effets indésirables des AINS classiques
Troubles gastro-intestinaux bénins (dyspepsie, nausées, vomissements, diarrhées, épigastralgies) ou graves (ulcère gastroduodénal, hémorragie digestive voire perforation intestinale). Par conséquent, les AINS sont contre-indiqués en cas d'ulcère gastro-duodénal en évolution. 
Autres effets indésirables, peu fréquents : citons à titre d'exemple la survenue de bronchospasme (souvent très sévère : asthme à l'aspirine), pneumopathie d'hypersensibilité, dermatoses bulleuses, insuffisance rénale et de rares cas d'hépatite et d'aplasie médullaire. Pour le traitement symptomatique de certains rhumatismes inflammatoires chroniques, un contrôle hématologique est recommandé toutes les 2 à 4 semaines. En raison des risques de fermeture prématurée du canal artériel et d'allongement du temps de saignement, la prescription d'AINS est contre-indiquée à partir du 6ème mois de grossesse et n'est à envisager que si nécessaire pendant les 5 premiers mois.

MODALITES PRATIQUES DE PRESCRIPTION DES AINS

Les présentations et posologies des molécules les plus fréquemment prescrites sont spécifiées dans le tableau 1. 

Tableau 1 : Choix, présentation et posologie des principaux anti-inflammatoires non stéroïdiens classiques

Nom de spécialité DCI Présentations Posologie maximale par jour chez l'adulte
 
BI-PROFENID® kétoprofène comprimé 150 mg 2 comprimés
VOLTARENE® diclofénac

comprimés 25 mg et 50 mg
comprimé LP 75 mg
comprimé LP 100 mg
suppositoire 100 mg
solution injectable IM 75 mg/3 ml

150 mg
1 comprimé
1 comprimé
1 suppositoire
1 ampoule

INDOCID® indométacine

gélule 25 mg
suppositoire 50 mg
suppositoire 100 mg

6 gélules
3 suppositoires
1 suppositoire
FELDENE® piroxicam

gélule 10 mg et 20 mg
comprimé 20 mg
suppositoire 20 mg
solution injectable 20 mg

40 mg
2 comprimés
1 suppositoire
2 ampoules

NAPROXENE® naproxène Comprimés 250, 275, 500 et 550 mg 1100 mg
NIFLURIL® acide niflumique gélule 250 mg
suppositoire 700 mg
1500 mg
2 suppositoires
DCI : dénomination commune internationale 

Il existe sur le plan biochimique plusieurs familles d'AINS : pyrazolés, indoliques, dérivés aryl-carboxyliques, oxicams et autres. La diversité des molécules et des formes galéniques pose le problème du choix thérapeutique. Cependant, aucun travail scientifique ne permet de réserver ou de privilégier un AINS classique pour une indication précise. Certains AINS, en raison de la durée de leur demi-vie plasmatique ou de leur forme galénique (à libération prolongée), peuvent être administrés en une prise unique quotidienne. De plus, il n'est pas fondé d'administrer systématiquement des pansements gastriques ou des anti-ulcéreux pour prévenir d'éventuels troubles digestifs des AINS. Pour les sujets à risque (âge > 65 ans et antécédent d'ulcère gastro-duodénal), la prescription d'un anti-ulcéreux est recommandée. Le misoprostol (CYTOTEC®), l'oméprazole (MOPRAL®) et l’ésoméprazole (INEXIUM®) ont l'AMM dans cette indication.

Prescription des anti-inflammatoires non stéroïdiens
Recommandations médicales opposables novembre 2003

Inhibiteurs sélectifs de la COX-2
Deux molécules sont commercialisées (tableau 1) : le rofécoxib (Vioxx®) et le célecoxib (Célébrex®), indiquées pour «le soulagement des symptômes dans le traitement de l'arthrose et de la polyarthrite rhumatoïde». A l'heure actuelle, aucune autre affection ne justifie la prescription des nouveaux AINS. 
Ces médicaments n'ont pas d'effet sur l'agrégation plaquettaire (l'effet anti-agrégant plaquettaire étant lié au blocage de la COX-1) et ne peuvent donc pas remplacer l'aspirine dans la prévention cardio-vasculaire.
Par ailleurs, dans l'étude VIGOR, il est apparu une fréquence supérieure d'accidents de nature thrombotique (en particulier infarctus du myocarde) sous rofécoxib par rapport au naproxène, sans qu'il soit possible de dire s'il s'agissait d'un excès de risque lié au rofécoxib, ou d'un effet protecteur anti-agrégant du naproxène. En revanche, cette augmentation du risque cardiovasculaire n'a pas été retrouvée dans l'étude CLASS, qui comparait célécoxib à ibuprofène ou diclofénac. 
Comme l'aspirine et les autres AINS classiques, ils sont contre-indiqués en cas d'antécédent de réaction de type allergique déclenché par la prise d'aspirine ou d'AINS.

Tableau 2 : Inhibiteurs sélectifs de la COX-2

DCI

Nom de spécialité

Présentations

Commercialisation

1ère génération

Célécoxib

CELEBREX®

Gélules à 100 et 200 mg

Depuis 2000

Rofecoxib

VIOXX®

_

Retrait du marché en 2004

2ème génération

Valdécoxib

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_

Retrait du marché US en 2005

Etoricoxib

_

_

Non disponible en France en 2009

Lumiracoxib

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_

Non disponible en France en 2009

INHIBITEURS SELECTIFS DE LA COX-2 ET RISQUE DIGESTIF

Les inhibiteurs de la COX-2 ont, par rapport aux inhibiteurs classiques mixtes COX-1 et COX-2, l'avantage théorique d'être associés à une toxicité gastro-intestinale plus faible. Cet avantage semble confirmé par des essais cliniques randomisés contrôlés de grande taille, tels que VIGOR (Bombardier, 2000) et CLASS (Silverstein, 2000). Ces études montrent une incidence d'ulcères gastriques ou duodénaux compliqués plus faible que les AINS classiques (naproxène, ibuprofène et diclofénac), et du même ordre de grandeur que l'incidence observée avec l'association AINS classiques et misoprostol (Silverstein, 1995). Ce risque digestif plus faible permet d'attendre qu'en conditions réelles l'utilisation des inhibiteurs spécifiques de la COX-2 se traduise par une consommation médicale plus faible (diminution du nombre d'actes et d'hospitalisations liés à des événements de nature digestive, moindre consommation de gastro-protecteurs).
Cependant, cette amélioration de la tolérance digestive des inhibiteurs de la COX-2 disparaît lorsqu’ils sont administrés de manière concomitante avec l’aspirine à faible dose (García Rodríguez, 2007).

En particulier chez les sujets de plus de 75 ans
association dangereuse : AINS + diurétiques + inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) ou antagonistes de l'angiotensine II
associations déconseillées : AINS + diurétiques ; AINS + inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) ou antagonistes de l'angiotensine II

INHIBITEURS SELECTIFS DE LA COX-2 ET RISQUE CARDIOVASCULAIRE

La première observation d’une possible augmentation du risque cardiovasculaire par les coxibs est issue de ll'étude VIGOR. (Bombardier, 2000). Il est apparu une fréquence supérieure d'accidents de nature thrombotique (en particulier infarctus du myocarde) sous rofécoxib par rapport au naproxène, sans qu'il soit possible de dire s'il s'agissait d'un excès de risque lié au rofécoxib, ou d'un effet protecteur anti-agrégant du naproxène. En revanche, cette augmentation du risque cardiovasculaire n'a pas été retrouvée dans l'étude CLASS, qui comparait célécoxib à ibuprofène ou diclofénac.
Les résultats de l'essai APROVe ont montré une augmentation significative de l'incidence des évènements thrombotiques sous rofécoxib par rapport au placebo (3,5 % vs 1,9 %) au delà de 18 mois de traitement (Bresalier, 2005).
Au total, deux molécules ont été retirées du marché, le rofécoxib en raison d’une augmentation du risque cardiovasculaire et le valdecoxib pour le même motif et la survenue d’effets indésirables cutanés graves.

A l’heure actuelle, l’hypothèse selon laquelle l’augmentation du risque cardiovasculaire est un effet de classe pour les coxibs mais aussi pour les AINS traditionnels, hormis le naproxène, est soulevée (Kuehn, 2005).

 

Réf :
Bombardier C, Laine L, Reicin A, Shapiro D, Burgos-Vargas R, Davis B, Day R, Ferraz MB, Hawkey CJ, Hochberg MC, Kvien TK, Schnitzer TJ. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. VIGOR Study Group. N Engl J Med 2000; 343:1520-8, 2 p following 1528
Bresalier RS, Sandler RS, Quan H, Bolognese JA, Oxenius B, Horgan K, Lines C, Riddell R, Morton D, Lanas A, Konstam MA, Baron JA, Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx (APPROVe) Trial Investigators. Cardiovascular events associated with rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial. N Engl J Med 2005;352:1092-102
Fitzgerald GA, Patrono C. The Coxibs, selective inhibitors of cyclooxygenase-2. N Engl J Med 2001;345:433-42
García Rodríguez LA, Barreales Tolosa L. Risk of upper gastrointestinal complications among users of traditional NSAIDs and COXIBs in the general population. Gastroenterology 2007;132:498-506
Hawkey CJ. COX-2 inhibitors. Lancet 1999; 353:307-14
Kuehn BM. FDA panel: keep COX-2 drugs on market: black box for COX-2 labels, caution urged for all NSAIDs. JAMA 2005;293:1571-2
Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL, Simon LS, Pincus T, Whelton A, Makuch R, Eisen G, Agrawal NM, Stenson WF, Burr AM, Zhao WW, Kent JD, Lefkowith JB, Verburg KM, Geis GS. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: A randomized controlled trial. Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study. Jama 2000; 284:1247-55
Silverstein FE, Graham DY, Senior JR, Davies HW, Struthers BJ, Bittman RM, Geis GS. Misoprostol reduces serious gastrointestinal complications in patients with rheumatoid arthritis receiving nonsteroidal anti-inflammatory drugs. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 1995; 123:241-9
Wolfe F, Anderson J, Burke TA, Arguelles LM, Pettitt D. Gastroprotective therapy and risk of gastrointestinal ulcers: risk reduction by COX-2 therapy. J Rheumatol 2002; 29:467-73

Anti-inflammatoires non-stéroïdiens : relation dose/effet

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