Objectif
Analyser l’activité d’une chimiothérapie d’induction suivie de chirurgie chez les patients ayant un cancer bronchique non à petites cellules (CNPC) de stade IIIA-N2 et de stade IIIB sélectionnés.
Objectif principal : survie à 3 ans des patients en résection complète.

Méthode
Etude de phase II multicentrique.
Critères d’inclusion : CNPC de stade IIIA-pN2 (médiastinoscopie) et certains stades IIIB (T4N0-1) considérés comme résécable en réunion multidisciplinaire ; T4 défini par l’envahissement des structures médiastinales (nerf récurrent, cœur, gros vaisseaux, trachée, carène, œsophage, corps vertébral) ou autre nodule dans le même lobe. PS : 0-1
Evaluation pré-opératoire par fibroscopie bronchique, radiographie thoracique, TDM thoracique et abdominal, médiastinoscopie, IRM ou échographie transoesophagienne si nécessaire en cas de T4.
Chimiothérapie d’induction par 3 cycles de CDDP 75 mg/m² J1- J21, gemcitabine 1000 mg/m² J1-8, docétaxel 20 mg/m² J1-8-15.
Décision de résection chirurgicale avec curage ganglionnaire prise après le traitement d’induction de manière multidisciplinaire.
Si résection complète sans envahissement ganglionnaire, surveillance ; si pN2 post-opératoire, 2 cycles supplémentaires de la même chimiothérapie d’induction ; si résection incomplète, chimio-radiothérapie par docétaxel 20 mg/m²/semaine et radiothérapie 60 Gy.
Analyse statistique : échantillon de l’étude calculée pour démontrer une réduction de 50% du risque de décès à 3 ans dans le groupe ayant une résection complète

Résultats
136 patients inclus entre décembre 1999 à mars 2003 dans 19 centres en Espagne : âge médian : 60 ans, hommes : 85%, EPI/ADK : 40/38%, poumon Droit : 64%, stade IIIA-N2 : 51% ; 5/67 patients avec T4 du fait de 2 nodules dans le même lobe.
Chimiothérapie d’induction : 3 cycles reçus par 124/136 patients.
Taux de réponse : 56%
Dose intensité : CDDP (85%), gemcitabine (95%), docétaxel (85%).
Toxicité : neutropénie grade 3-4 : 63% ; anémie grade 3-4 : 9% ; thrombocytopénie : 26%.
Thoracotomie : 70% (90/129 patients) dont 50% stade IIIA. Résection complète dans 48% des patients évaluables.
Type de résection (lobectomie/pneumonectomie) : stade IIIA : 41/39% ; stade IIIB : 32/43%.
Mortalité post-op : 7,8% correspondant à des pneumonectomies.
Survie médiane : 15,9 mois non différente entre stades IIIA et IIIB ; survie à 1/3/5 ans : 62/37/21%.
Survie médiane (résection complète/incomplète/absence de résection) : 48,5 (n=62)/12,9 (n=13)/16,8 (n=15) mois (p = 0,005).
Survie médiane stade IIIA/IIIB avec résection complète : 37/61 mois.
Survie médiane (RO vs absence de réponse) : 48 vs 8 mois.
Pas de différence de survie entre les types de résection.
Analyse multivariée des facteurs pronostiques : résection complète (HR = 0,35 ; p< 0,0001), réponse clinique (HR=0,32 ; p < 0,0001), âge < 60 ans (HR = 0,64 ; p = 0,027).

Conclusion
La chimiothérapie d’induction suivie de chirurgie est faisable pour les patients avec un stade IIIA ou un stade IIIB sélectionnés avec résection complète.

NDLR (Web'RCP 15 novembre 2007)

Coordination :
Dr. JM. Vernejoux (CHU Bordeaux)

Participants :
Pr. A. Taytard (CHU Bordeaux), Dr. F. Barlési (CHU Marseille), Dr. P. Bombaron (CH Mulhouse) Dr. JL. Touboul (CH Chalon-sur-Saône)

Quelle est la question ?
Une chimiothérapie suivie d’une exérèse chirurgicale complète est-elle utile pour des patients atteints de Cancers Non à Petites Cellules localement avancés ?

Intérêt de la question
Faible en dehors d’essais thérapeutiques bien conduits (randomisation entre chimiothérapie pré et post opératoire).

Méthodologie
- La paralysie récurrentielle, lorsqu’elle est le seul critère d’envahissement médiastinal de la tumeur doit être côtée T3 et non T4 (classification de Mountain).
- Absence de TDM cérébral et de TEP à l’inclusion.
- Pas de nouveau bilan d’imagerie après le traitement d’induction.
- Chimiothérapie avec 3 molécules inhabituelle (toxicité).
- Méthodologie statistique surprenante : calcul théorique d’un nombre de patients sur la base d’un calcul de différence entre groupes alors qu’il s’agit d’une phase II descriptive sans randomisation.

Résultats
- 12,5% des patients (n = 17) avec une histologie non connue.
- Absence d’information sur les co-morbidités des patients à l’inclusion alors qu’elles sont habituellement fréquentes dans cette population, qu’elles ont une valeur pronostique et constituent des causes d’inopérabilité de patients résécables.
- Biais de sélection majeurs puisque les critères d’opérabilité présents à l’inclusion sont réanalysés après le traitement d’induction conduisant à ne pas opérer 39 patients alors qu’au maximum, les 21 patients en progression auraient dû être seuls réanalysés.
- Perte de chance pour au moins 18 patients (différence entre les 108 patients initialement résécables répondeurs et stables après la chimiothérapie et les 90 patients opérés).
- Faible impact clinique des différences statistiques observées entre les courbes de survie compte-tenu de la petite taille des sous-groupes et des biais de sélection.
- Meilleure survie des stades IIIB.

Discussion
- Aucune critique de la méthode ne figure dans la discussion.

Conclusion – Implication
- L’article ne permet pas de répondre à la question énoncée.
- Préciser le terme « résécabilité ».