Cisplatin- versus carboplatin-based chemotherapy in first-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer: an individual patient data meta-analysis.

Objectif

Méta-analyse comparant les associations avec cisplatine (CDDP) et avec carboplatine (CBDCA).

Objectif principal : survie

Objectifs secondaires : taux de réponse (critères WHO) et toxicité (critères NCI)

Méthode

Méta-analyse de données individuelles à partir d’essais randomisés contrôlés de chimiothérapie (CT) de 1^èreligne dans le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) avancé comparant les associations avec cisplatine (CDDP) et avec carboplatine (CBDCA).

Critères d’inclusion : essais randomisés publiés, sous forme d’article et de résumé, ou non publiés.

Données individuelles recueillies : âge, sexe, PS, histologie, stade à la randomisation, date de la randomisation, bras de traitement, nombre total de cycles administrés, meilleure réponse, grade et type de toxicité la plus élevée, date et status vital lors des dernières nouvelles.

Analyses en sous-groupes : âge (< 65 ans vs 65 ans et plus), stade de la maladie (IIIB vs IV), PS (0-1 vs 2), histologie (épidermoïde vs non-épidermoïde). Une variable supplémentaire (molécules de deuxième vs troisième génération) a été analysée en cours d’étude.

Analyse statistique : hypothèse nulle : pas de différence entre les études.

Résultats

9 études éligibles correspondant à 2968 patients (1479 avec CBDCA ; 1489 patients avec CDDP) ; 7/9 études sont des phases III.

Posologie CBDCA : 3 études avec une dose en mg/m² ; 6 études avec formule de Calvert (AUC=6 dans 4 essais ; AUC = 5 dans 3 essais).

Posologie CDDP : 75 à 120 mg/m².

Caractéristiques des patients équilibrées entre les 2 groupes : âge moyen : 60 ans, hommes : 76%, PS 0-1 = 86% (54-96), épi : 30% (20-100), stade IV : 68% (42-87), nbre médian de cycles : 4.

Survie médiane (CBDCA/CDDP) : 8,4/9,1 mois ; probabilité de survie à 1 an : 34/37%.

Risque de décès plus élevé dans le bras CBDCA mais différence non significative (HR = 1,07 ; IC 95% : 0,99 – 1,15 ; p = 0,1) avec une hétérogénéité significative, plus particulièrement liée à un seul essai.

Analyse en sous-groupes :

- Non épidermoïde : HR de décès = 1,12 (IC 95% : 1,01-1,23)

- molécules de 3^èmegénération : HR de décès = 1,11 (IC 95% : 1,01-1,21)

Taux de RO (CBDCA/CDDP) : 24/30% ;

- Risque de non-réponse avec le CBDCA significativement plus important : HR = 1,37 (IC 95% : 1,16-1,61 ; p < 0,001)

- Non épidermoïde : HR = 1,58 (IC 95% : 1,27-1,97)

Toxicité :

- Plus de thrombopénie gr 3-4 dans le bras CBDCA : HR = 2,27 (IC95% : 1,71-3,01 ; p < 0,001) ;

- Neutropénie, leucopénie, anémie et neuropathie : comparables dans les 2 bras ;

- Plus de nausées vomissements (HR = 0,42 ; IC 95% : 0,33-0,53 ; p < 0,001) et de toxicité rénale (HR = 0,37 ; IC 95% : 0,15-0,88 ; p < 0,018) dans le bras CDDP.

Conclusion

Cette méta-analyse suggère la légère supériorité du CDDP en termes de réponse objective, et d’allongement de la survie dans certains sous-groupes sans être associés avec une augmentation de la toxicité. Les associations CDDP-molécules de 3^èmegénération devraient être le traitement de référence des patients sélectionnés avec un CBNPC avancé et parmi eux, ceux avec un stade plus précoce.

Analyse critique (Web'RCP du 20 décembre 2007) :

Coordination :

Dr. JM. VERNEJOUX (CHU Bordeaux)

Participants :

Pr. A. BAKHATAR (CHU Casablanca), Pr. B. SOULHEIL (CHU Casablanca), Pr. A. TAYTARD (CHU Bordeaux), Dr. JL. TOUBOUL (CH Chalon-sur-Saône).

- Méta-analyse de données individuelles méthodologiquement bien conduite ; on peut s’interroger sur l’intérêt d’avoir inclus les phases II dont l’objectif propre habituel ne peut être la survie et d'avoir retenu des phases III dont l'effectif est manifestement plus restreint, du fait d'un objectif principal différent (i.e. Paccagnella A et al. Lung Cancer 2004, dont l'objectif principal était une différence de scores de qualité de vie), que celui nécessaire pour démontrer un différence de survie dans le CBNPC ; cette démarche aurait du être associée à une stratification des résultats selon le type d'objectif.

- On est surpris (déçu ?) par l'écart entre la qualité des résultats et l'analyse qui en est faite, car :

. l’allongement de la survie dans les sous-groupes peut difficilement être retenu comme significatif en l’absence de différence significative globale ;

. la supériorité du CDDP en terme de réponse est liée à une différence significative de non-réponse du CBDCA dans une seule étude dont l’effectif est le plus important (Fossella, 2003) ;

. il n’y a aucun élément permettant de considérer que l’utilisation de CDDP doit être privilégiée plus particulièrement dans les stades IIIB ;

. le risque de thrombopénie de grade 3-4 est 2 fois plus importante dans le bras CBDCA ;

. le risque de toxicitédigestive et rénale est augmentée de plus de moitié dans le bras CDDP.

Au total, contrairement à la conclusion des auteurs, l'absence de différence de survie entre les bras et la moindre toxicité plaident en faveur de la poursuite de l'utilisation du carboplatine.

Mot-clés : bronchique, cancer, cellules, chimiotherapie, carboplatine, cisplatine, CNPC, meta-analyse, non, petites, survie, traitement.