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Maladie thrombo-embolique veineuse
et cancer bronchique

Créé le 01/04/2010 Auteur : JM. Vernejoux (Mis à jour le 06/01/2012)
Révisé le 06/01/2012 A. Taytard  
     
  
Incidence maladie thrombo-embolique veineuse
en population générale : 1-3 ‰ /an mais difficulté à évaluer car hétérogénéité des études (population, durée de suivi, période de l’étude, méthode diagnostique)
cancer bronchique : RR de décès 20 fois plus élevé que dans la population générale

hospitalisation : RR MTEV x 8 ; 25 % des MTEV associées à l’hospitalisation ; 50-75 % des MTEV chez les patients hospitalisés dans les services de médecine ; 70 % des patients asymptomatiques   
augmentation de 28 % de MTEV et de 100 % du taux d’EP entre 1995 et 2002 chez les patients hospitalisés, indépendamment de l’amélioration des techniques diagnostiques
 
Réf :
Francis CW.
Prevention of venous thromboembolism in hospitalized patients with cancer. J Clin Oncol 2009;27:4874-80
Hutten BA, Prins MH, Gent M, Ginsberg J, Tijssen JG, Büller HR. Incidence of recurrent thromboembolic and bleeding complications among patients with venous thromboembolism in relation to both malignancy and achieved international normalized ratio: a retrospective analysis. J Clin Oncol 2000;18:3078-83
Khorana AA, Francis CW, Culakova E, Kuderer NM, Lyman GH.
Frequency, risk factors, and trends for venous thromboembolism among hospitalized cancer patients. Cancer 2007;110:2339-46
 
Conséquences
5 à 10 % de tous les décès des patients hospitalisés
18 % des décès des patients cancéreux
Altération de la réponse aux anticoagulants avec risque annuel de récidive après MTEV : 21 à 27 % (x 2-3)
Réf :
Chew HK, Wun T, Harvey D, Zhou H, White RH. Incidence of venous thromboembolism and its effect on survival among patients with common cancers. Arch Intern Med 2006;166:458-64
Hutten BA, Prins MH, Gent M, Ginsberg J, Tijssen JG, Büller HR. Incidence of recurrent thromboembolic and bleeding complications among patients with venous thromboembolism in relation to both malignancy and achieved international normalized ratio: a retrospective analysis. J Clin Oncol 2000;18:3078-83

 
MTEV et Cancer bronchique occulte
à évoquer devant des particularités de la thrombose (localisation, caractère spontané, récidivant ou migrateur, parfois aspect échographique)
associé à une augmentation significative du risque relatif de MTEV de 1,8
taux de MTEV non-provoquées significativement plus important dans les 4 mois qui précèdent le diagnostic en particulier pour les cancers métastatiques
Réf :
M. Pavic, P. Debourdeau, M. Aletti, D. Farge-Bancel, H. Rousset. Maladie veineuse thromboembolique et cancer. Rev Méd Int 2006; 27:313–22
White RH, Chew HK, Zhou H, Parikh-Patel A, Harris D, Harvey D, Wun T. Incidence of venous thromboembolism in the year before the diagnosis of cancer in 528693 adults. Arch Intern Med 2005;165:1782-7

 

MTEV : Facteurs favorisants
Pas d’essai prospectif sur le risque de MTEV chez les patients cancéreux ; données issues d’essais rétrospectifs
Les facteurs en cause dans le développement de la thrombose chez le malade cancéreux sont liés
au patient
  âge : plus il augmente, plus le risque augmente ; en analyse multivariée : 1.05/an (IC 95 % : 1.03-1.08)
  co-morbidités : thrombose artérielle, infection pulmonaire, pathologie rénale, anémie, obésité, mutation facteur V Leiden
  sexe féminin
  immobilisation
au cancer
  cancer bronchique : incidence de 3,4 à 13,6 %
      risque de MTEV plus élevé dans les 3 mois qui suivent le diagnostic
  type histologique :
      risque plus élevé dans les cancers bronchiques non à petites cellules comparés aux cancers à petites cellules (Chew, 2008)
      adénocarcinome : RR thrombose veineuse x 2-4 comparé aux carcinomes épidermoïdes (Blom, 2004)
  stade du cancer
      patients hospitalisés :
         - stade loco-régional : HR MTEV dans l’année qui suit le diagnostic de cancer = 1,9
         - stade métastatique : HR MTEV dans l’année qui suit le diagnostic de cancer = 3,5
      patients ambulatoires avec bon PS : le stade n’est pas un facteur de risque de MTEV
  hyperleucocytose (OR = 2,2) et thrombocytose (OR = 1,8), P-Sélectine soluble > 53,1 ng/mL (OR = 2,6) (Ay, 2008)
aux traitements
  risque augmenté chez les patients avec maladie avancée et ceux recevant une chimiothérapie (Hicks, 2009) ; RR MTEV x 2-6 (sels de platine, doxorubicine) variable selon la durée (HR = 4,3 pour durée médiane de 58 jours)
  le lien avec la radiothérapie n'est pas clair
  risque augmenté avec le bévacizumab (RR : 1.33 ; IC 95 % : 1.13-1.56) (Nalluri, 2008)
  risque augmenté avec les EPO (RR : 1.57 ; IC 95 % : 1.37-1.87) (Bennett, 2008) et la transfusion (OR = 1,6)
  voie veineuse centrale (CIP) : incidence thrombose veineuse : 4,3 % ; FFav : plus d’une tentative ou antécedent de pose (OR = 3,8 - 5,5), position gauche (OR = 3,5), extrémité du cathéter dans la VCS vs oreillette D (OR = 2,7), voie brachiale vs thoracique (OR = 8,1)
  chirurgie : risque stable (mais observance de la prophylaxie plus habituelle) ; anesthésie > 2h (OR = 4,5) ; alitement > 3 jours (OR = 4,4)

   
Réf :
Ay C, Simanek R, Vormittag R, Dunkler D, Alguel G, Koder S, Kornek G, Marosi C, Wagner O, Zielinski C, Pabinger I. High plasma levels of soluble P-selectin are predictive of venous thromboembolism in cancer patients: results from the Vienna Cancer and Thrombosis Study (CATS). Blood. 2008;112:2703-8
Bennett CL, Silver SM, Djulbegovic B, Samaras AT, Blau CA et al. Venous thromboembolism and mortality associated with recombinant erythropoietin abd darbepoetin administration for the treatment of cancer-asociated anemia. JAMA 2008;299:914-24
Blom JW, Osanto S, Rosendaal FR.
The risk of a venous thrombotic event in lung cancer patients: higher risk for adenocarcinoma than squamous cell carcinoma. J Thromb Haemost 2004;41:731-5
Chew HK, Wun T, Harvey D, Zhou H, White RH. Incidence of venous thromboembolism and its effect on survival among patients with common cancers. Arch Intern Med. 2006;166:458-64
Chew HK, Davies AM, Wun T, Harvey D, Zhou H et al. The incidence of venous thromboembolism among patients with primary lung cancer. J Thromb Haemost 2008;6:601-8
Hicks LK, Cheung MC, Ding K, Hasan B, Seymour L, et al. Venous thromboembolism and nonsmall cell lung cancer: a pooled analysis of National Cancer Institute of Canada Trials Group trials. Cancer 2009;115:5516-25
Khorana AA, Francis CW, Blumberg N, Culakova E, Refaai MA, Lyman GH. Blood transfusions, thrombosis, and mortality in hospitalized patients with cancer. Arch Intern Med. 2008;168:2377-81
Nalluri SR, Chu D, Keresztes R, Zhu X, Wu S. Risk of venous thromboembolism with the angiogenesis inhibitor bevacizumab in cancer patients: a meta-analysis. JAMA. 2008;300:2277-85
 

Score de risque de MTEV (cancer et chimiothérapie)

Caractéristiques
Score
Site :
    estomac, pancréas
2
    poumon, lymphome, cancer gynécologique, vessie, testicule
1
Taux de plaquettes pré-chimiothérapie ≥ 350000 G/L
1
Hb < 10 g/dL ou utilisation EPO
1
Taux de leucocytes pré-chimiothérapie > 11000 G/L
1
IMC ≥ 35 kg/m²
1
 
Taux de MTEV selon le groupe :
    Risque faible (score 0) : 0,3-0,8 %
    Risque intermédiaire (score 1-2) : 1,8-2 %
    Risque élevé (score ≥ 3) : 6,7-7,1% (VPN = 98 %) nécessité de prophylaxie
Réf :
Khorana AA, Kuderer NM, Culakova E, Lyman GH, Francis CW. Development and validation of a predictive model for chemotherapy-associated thrombosis. Blood 2008;111:4902-7
 
MTEV : Outils diagnostic
D-dimeres : ils sont rarement négatifs chez les patients atteints de cancer
Imagerie
  écho-Doppler des membres inférieurs
  scintigraphie pulmonaire : peu utilisable (lésions pulmonaires et bronchiques liées au cancer, BPCO sous-jacente, antécédents de chirurgie ou de radiothérapie)
  angio-TDM : examen de référence
 
MTEV : Prophylaxie (mécanique ou pharmacologique)
permet amélioration de la sortie de l’hôpital, diminution des coûts d’hospitalisation
permet diminution MTEV et le décès par EP
bas de contention : pas de donnée pour les patients cancéreux en service de médecine ; diminution de 50 % des thromboses veineuses post-opératoires ; alternative en cas de risque de saignement
pharmacologique : pas d’étude prospective spécifique des patients avec cancer ; réduction du risque de 57 % pour les EP (RR = 0.43 ; IC95 % : 0.26 à 0.71), sans augmentation significative du risque de saignement (enoxaparine, dalteparine, fondaparinux) dans population avec cancer (< 15 %).
Réf :
Amaragiri SV, Lees TA. Elastic compression stockings for prevention of deep vein thrombosis. Cochrane Database Syst Rev 2000;3:CD001484
Dentali F, Douketis JD, Gianni M, Lim W, Crowther MA. Meta-analysis: anticoagulant prophylaxis to prevent symptomatic venous thromboembolism in hospitalized medical patients. Ann Intern Med 2007;146:278-88
 

3 questions

Quel traitement anticoagulant à la phase initiale ?
Méta-analyse Cochrane Library avec 26 essais randomisés ; 15 analysables : 13 HBPM vs HNF + 1 fondaparinux (Arixtraâ) vs HNF + 1 dalteparine (Fragmineâ) vs tinzaparine (Innohepâ).
   
Réduction de la mortalité avec HBPM vs HNF (11 études) : RR = 0,71 ; IC 95 % : 0,52-0,98, mais NS quand on retire 3 études médiocres.
   
   - réduction des MTEV : pas de conclusion possible HBPM vs HNF
   
   - aucune donnée sur intolérance/toxicité
   - pas de consensus sur le fait de savoir si les HBPM augmentent le risque de saignement chez les malades ayant des antécédents d'hémoptysies
   - pas de preuve que les HBPM augmentent le risque d'hémorragie cérébrale chez les patients porteurs de métastases cérébrales (Vitale, 2011)
   
Bénéfice non significatif du fondaparinux sur le risque de décès
   
Pas de bénéfice significatif de la dalteparine sur le risque de décès
Réf :
Akl EA et al. Cochr Datab Syst Rev 2008, Issue 1 (CD006649)

Vitale FV, Rotondo S, Sessa E, Parisi A, Giaimo V et al. Low molecular weight heparin administration in cancer patients with hypercoagulability related complications and carrying brain metastases: a case series study. J Oncol Pharm Pract 2011
 
Quel traitement anticoagulant au long cours ?
Méta-analyse Cochrane Library avec 8 essais randomisés
   
Pas de bénéfice significatif de survie des HBPM vs AVK (6 études)
   
Réduction de la récidive de MTEV (HR = 0,47 : IC 95 % : 0,32 - 0,71)
   
Pas de différence en termes de saignement ou de thrombopénie
La dalteparine (Fragmineâ) est la seule HBPM ayant une indication validée par son AMM chez les patients ayant un cancer. Elle peut être prescrite, plutôt qu’un antivitamine K, en relais du traitement initial.
L'amélioration du service médical rendu est mineure (ASMR IV) par rapport aux anticoagulants oraux dans le traitement prolongé de la maladie thromboembolique veineuse symptomatique et dans la prévention de ses récidives chez les patients ayant un cancer évolutif.
La durée du traitement doit être de 3 à 6 mois en fonction de la tolérance, de l’évolution du cancer et des modifications du traitement. Au delà de 6 mois, si le cancer est toujours traité et si le patient tolère le traitement héparinique, il est recommandé de poursuivre les HBPM. Si le cancer n’est plus traité ou si le patient ne tolère plus les HBPM, un relais par AVK est instauré (HAS, Commission de la transparence, 30/06/2010).
Réf :
Akl EA, Barba M, Rohilla S, Terrenato I, Sperati F, Muti P, Schünemann H. Anticoagulation for the long term treatment of venous thromboembolism in patients with cancer. Cochr Datab Syst Rev 2008;Issue 2:CD006650
Akl EA, Labedi N, Barba M, Terrenato I, Sperati F, Muti P, Schünemann H. Anticoagulation for the long-term treatment of venous thromboembolism in patients with cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2011 Jun 15;(6):CD006650
 
Un traitement anticoagulant peut-il améliorer la survie ?
Méta-analyse Cochrane Library avec 5 essais randomisés (warfarine)
   
Pas de réduction de la mortalité globale (6, 12, 24 mois ou 5 ans)
   
Réduction de la mortalité des CPC diffus (RR = 0,65 ; IC 95 % : 0,45 - 0,93) à 6 mois mais pas à 1 an
   
Réduction du risque de récidive de MTVE de 85 % (p = 0,031)
   
Augmentation du risque de saignement majeur (RR = 4,24 ; IC 95 % : 1,85 - 9,68) et mineur (RR = 3,34 ; IC 95 % 1,66 - 6,74), y compris dans le sous-groupe CPC
Méta-analyse Cochrane Library avec 5 essais randomisés (HNF et HBPM)
   
Amélioration de la survie (HR = 0,77; IC 95 % : 0,65 - 0,91), en particulier dans le sous-groupe CPC localisés (HR = 0,56 ; IC 95 %: 0,38 – 0,83)
   
Pas de bénéfice dans le sous-groupe CPC disséminés (HR = 0,80; CI 95 % : 0.60 - 1.06) ou cancer disséminés (HR = 0.84 ; IC 95 % : 0.68 - 1.03)
   
Excès de risque de saignement non significatif (RR = 1.78 ; IC 95 % : 0.73 - 4.38)
Réf :
Akl EA, Gunukula S, Barba M, Yosuico VE, van Doormaal FF, Kuipers S, Middeldorp S, Dickinson HO, Bryant A, Schünemann H. Parenteral anticoagulation in patients with cancer who have no therapeutic or prophylactic indication for anticoagulation. Cochrane Database Syst Rev. 2011 Jan 19;(1):CD006652
Akl EA, Barba M, Rohilla S, Terrenato I, Sperati F, Muti P, Schünemann H. Anticoagulation for the long term treatment of venous thromboembolism in patients with cancer. Cochr Datab Syst Rev 2008;Issue 2:CD006650
Kuderer NM, Khorana AA, Lyman GH, Francis CW.A meta-analysis and systematic review of the efficacy and safety of anticoagulants as cancer treatment: impact on survival and bleeding complications. Cancer 2007;110:1149-61
Kuderer NM, Ortel TL, Francis CW. Impact of Venous Thromboembolism and Anticoagulation on Cancer and Cancer Survival.  J Clin Oncol 2009;27:4902-11

Cas particuliers
hématomes, indurations aux points de ponction : peuvent faire discuter un traitement par AVK
thrombopénie liée à la chimiothérapie :
  < 50.000 : baisser la dose de 30 % voire arrêter si risque hémorragique
  < 30.000 : arrêter les HBPM
récidive sous HBPM : 5-10 % ; augmenter la dose de 10 % ; envisager un filtre cave

En résumé (Noble, 2008)
Les héparines de bas poids moléculaire à pleine dose et au long cours devraient être le traitement de choix pour la  prophylaxie secondaire de la maladie veineuse thrombo-embolique chez tout malade cancéreux quels que soient le stade, le performance status ou le pronostic (grade A, niveau 1b)
Les patients devraient rester sous anticoagulants pendant au moins 6 mois après un premier épisode thrombo-embolique. Cependant, du fait de la tendance thrombo-embolique des patients avec un cancer incurable, une anticoagulation permanente devrait être envisagée (grade B, niveau 1b)
Les anti-vitamines K (Warfarine) ne sont pas recommandés chez les patients avec une maladie extensive ou métastatique ou un performance status faible ou un mauvais pronostic (grabe B, niveau 1b)
Pour les patients considérés comme à fort risque de saignement (maladie extensive, métastase cérébrale) on doit envisager une dose pleine d'héparine de bas poids moléculaire pendant 7 jours suivi d'une dose plus faible fixe au long cours (grade B, niveau 2b)
Pour les patients avec des contre-indications aux anti-coagulants, un filtre cave doit être envisagé (grade C, niveau 3)
 

Réf :
Corrales-Rodriguez L, Blais N. Lung cancer associated venous thromboembolic disease: A comprehensive review. Lung Cancer 2012;75:1-8
Noble SIR, Shelley MD, Coles B, Williams SM, Wilcock A, Johnson MJ. Management of venous thromboembolism in patients with advanced cancer: a systematic review and meta-analysis. Lancet Oncol 2008;9:577-84

Recommandations de pratique en France : SOR

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