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T-cell Receptor (TCR)
De la reconnaissance de l'autre
et de l'identité de soi...

Créé le 31/03/2005 Auteur : JF. Moreau (Mis à jour le 31/03/2005)
     
     

Se référant à deux propriétés cardinales du système immunitaire qui sont la spécificité et la mémoire, les manuels ont consacré les termes immunité acquise ou cognitive ou adaptative et immunité innée. 
Le premier terme et ses variantes désigne l'ensemble des mécanismes responsables de la spécificité d'action et d'une large part de la mémoire du système immunitaire, et par extension les cellules support de ces fonctions. 
Le second se rapporte par opposition à la part des mécanismes immunitaires ne démontrant aucune spécificité et en général dépourvus de mémoire. 
Dans la pratique médicale, cette dichotomie peut être grossièrement calquée sur la dichotomie immunité cellulaire et humorale, versus inflammation. Aux âmes pointilleuses, il n'est pas inutile de dire que tout ceci n'est qu'un cadre de raisonnement et souffre des exceptions. Enfin par souci d'oecuménisme, nous pouvons calquer une autre dichotomie sur les précédentes. 
En effet deux volets des réponses immunitaires au sens le plus large peuvent être envisagés. 
Le premier volet se rapportant à l'immunité acquise ou cognitive ou adaptative, regroupe tout ce qui, dans le système immunitaire, travaille à reconnaître le monde antigénique dans le lequel tout être vivant existe. En ce sens, le système immunitaire peut être considéré comme un organe sensitif, inconscient certes, comme peut l'être le cervelet par exemple. 
Le second volet se rapportant à l'inflammation, décrit tous les mécanismes effecteurs qui succèdent à cette reconnaissance. 
Bien sûr tout ceci est très fortement simplifié, puisque dans le système immunitaire en mouvement tout est intriqué et sujet à fortes variations dans le temps. Enfin, transposée dans le vaste chapitre de l'évolution des espèces, l'immunité adaptative trouve sa version la plus aboutie chez les mammifères. Ceci n'empêche pas les couches plus anciennes déposées au cours des derniers millions d'années de jouer un rôle très important dans les mécanismes de l'immunité pris dans son sens le plus large, ceci incluant bien sûr l'immunité innée. Celle-ci est de constitution plus ancienne, et pour certains aspects fort ancienne car partagée avec les requins (ce qui n'étonnera personne dans le monde dans lequel nous vivons !) voire les plantes ! Si nous limitons notre réflexion à l'immunité cognitive (acquise ou adaptative), il est légitime de se poser la question du comment de la spécificité et ce sur quoi elle repose matériellement. Ce chapitre central de l'immunologie, a longtemps agité la sphère immunologique, et a été à l'origine d'une révolution conceptuelle en biologie comme nous allons le voir. Ce n'est pas souvent le cas en immunologie, mais dans ce domaine beaucoup de choses sont maintenant parfaitement connues dont l'essentiel date de moins de vingt ans. 
Pour simplifier à l'extrême, l'existence tangible de cette spécificité repose sur les lymphocytes T et B. Deux types de molécules différentes vont jouer ce rôle autorisant à parler d'immunité cognitive. 
Pour le lymphocyte B c'est l'immunoglobuline ou anticorps, d'abord exprimée à la surface du lymphocyte B et jouant dans ce cas le rôle de récepteur à l'antigène (d'où le terme de « B-cell Receptor » ou BCR), puis produite par le plasmocyte à l'état soluble dans sa version effectrice telle que nous la retrouvons sur les épithéliums ou dans le sérum. 
Pour le lymphocyte T c'est le « T-cell Receptor » ou TCR, exprimé à la surface cellulaire et dont il n'existe pas de version soluble fonctionnelle. Il existe deux versions de ce récepteur définissant deux types de lymphocytes T. Comme ce récepteur est constitué de deux chaînes protéiques différentes désignées alpha et béta mais physiquement liées l'une à l'autre, ou bien d'une chaîne gamma associée à une chaîne delta, ces deux TCR sont trivialement désignés TCR a b ou TCR g d et les lymphocytes T correspondant lymphocytes T ab ou gd. L'expression membranaire de ces deux hétérodimères est la marque indéfectible du lymphocyte T à l'exclusion stricte de toute autre cellule de l'organisme. 
Pour simplifier, nous n'envisagerons dans ce court exposé que le TCR ab. Ce complexe protéique support de la spécificité d'action du système immunitaire rentre dans la composition d'un complexe protéique plus vaste incluant les six chaînes protéiques constitutives du CD3 (à ne pas confondre avec le CDR3 qui suit !!) et les corécepteurs CD4 ou CD8. Si le TCR est responsable des phénomènes de « reconnaissance », c'est le complexe CD3 qui fonctionnellement est responsable de la « transduction » du signal d'activation qui débouche sur la réponse immunitaire. Un remake de la tête et les jambes !!
A la variété infinie du monde antigénique doit logiquement correspondre une variabilité du TCR. Comment ces deux molécules a et b codées dans le génome peuvent être variables ? Deux mécanismes de nature génétique sont à l'origine de la diversité des TCR. De plus la reconnaissance à l'échelon moléculaire est très subtile pouvant prendre une infinité de modalités, elle-même responsable d'une variabilité de la reconnaissance. Cette dernière notion extrêmement subtile en effet, contient de façon liminale de fait qu'un TCR puisse reconnaître plusieurs « antigènes » différents, ce qui est bien le cas faisant de la spécificité un élément relatif. Là encore pour simplifier, nous ne nous concentrerons que sur la génération de la diversité de ces molécules.

Depuis une quinzaine d'années des techniques physiques très sophistiquées ont été utilisées pour percer le mystère de la structure spatiale, tridimensionnelle, des molécules protéiques. Appliquées au TCR ab elles ont permis de « voir » comment il reconnaît effectivement le petit morceau d'antigène enchâssé dans les molécules HLA à la surface de la cellule présentatrice de l'antigène. Au cours de ce contact obligé entre les deux cellules (lymphocyte T et cellule présentatrice de l'antigène), les deux chaînes protéiques a et b jouent un rôle symétrique et complémentaire. Chaque chaîne possède trois boucles protéiques entrant en contact avec la molécule de présentation HLA et le peptide, définissant ce que l'on appelle logiquement les « complementary determining region » ou CDR. Il faut insister sur le « et » puisque les deux composantes (HLA et peptide) sont reconnues simultanément par le TCR. Ce sont donc 6 CDR qui reconnaissent à la fois les berges du sillon constitué par la molécule HLA et le peptide étranger ( réponse immunitaire) ou du soi ( tolérance) qui y est logé. En fait, les CDR 1 et 2 des chaînes a et b reconnaissent les berges du sillon alors que les deux CD3 des chaînes a et b« palpent » littéralement le peptide antigénique. En gros, nous pouvons dire que les CDR 1 et 2 de chaque chaîne servent à « positionner » le TCR sur chacune des berges du sillon (servant de rails) pour que les deux CD3 en position centrale, puissent s'associer ou non avec le peptide antigénique lui-même central selon les lois de la thermodynamique et selon des contraintes de formes autrement appelées structurales puisqu'un même peptide peut prendre des formes différentes selon qu'il est enchâssé dans un allèle HLA ou dans un autre (mettant ainsi en jeu des TCR différents et donc des lymphocytes T différents). Pour forcer le trait, disons que le TCR est une sorte de fer à repasser que le lymphocyte T plaque sur un hot-dog. La molécule HLA c'est le pain fendu contenant la saucisse qui est le peptide antigénique. Les six CDR présentent dans l'espace une surface virtuelle relativement plane cherchant à s'appliquer avec plus ou moins de facilité au pain et à la saucisse que l'on peut aussi considérer comme une surface à peu près plane.... Si la semelle du fer à repasser est capable d'une excellente congruence avec les bords du pain et la saucisse, l'interaction entre les deux va être durable, et le lymphocyte va s'activer... Victoire, il a « reconnu son antigène », si tel n'est pas le cas, alors il n'y aura pas de « reconnaissance » et donc pas d'activation. Si l'organisme ne possède aucun TCR ab capable de le faire alors l'antigène n'est pas « reconnu », il n'y a pas de réponse immunitaire, et si cet antigène provient par exemple d'un virus et bien nous pouvons pronostiquer sans crainte de se tromper que l'individu va succomber, incapable qu'il est de faire émerger une réponse effectrice susceptible de bouter hors de ses frontières l'assaillant. La sommation des différents TCR présents chez un individu donné constitue son répertoire. C'est sa richesse, c'est dans cette fantastique boîte à outils qu'il va pouvoir piocher le moment voulu, les éléments de sa survie dans un environnement hostile. Si comme c'est le cas dans l'infection par le VIH, ce répertoire se restreint car les cellules qui en sont le support sont détruites, alors des « trous » dans les possibilités de reconnaissance apparaissent. Le répertoire se mite. Quand le gruyère est largement constitué de trous et qu'il n'y a plus beaucoup de fromage autour des trous, la cohorte des infections opportunistes peut déferler tranquillement.... Les deux métaphores hot-dog et fromagère sont parallèles et il n'est pas prévu de gruyère dans le hot-dog !

La genèse des lymphocytes T ab prend place dans le thymus et correspond exactement à la séquence des évènements aboutissant d'une part à l'expression membranaire d'un TCR fonctionnel et d'autre part au respect des lois de la tolérance au soi. La diversité des TCR est physiquement bien réelle et repose sur deux mécanismes qui sont la diversité combinatoire et la diversité jonctionnelle. Très brièvement, les gènes codant pour les chaînes protéiques a ou b sont composites. En amont existent plusieurs dizaines de petits gènes distincts, autonomes, disposés les uns à côté des autres et appelés gène V pour « variable ». Juste à côté, en aval, plusieurs dizaines de petits gènes distincts appelés J pour « joining » sont aussi présents. La première étape vers un TCR fonctionnel va consister à « mettre l'un à côté de l'autre un gène V et un gène J » choisis au hasard. Ce phènomène séminal s'appelle le réarrangement au terme duquel un nouveau gène est créé. C'est le gène VJ. Puis un ARN messager est copié comportant le néogène VJ et en aval le gène C pour « constant », car unique et codant ainsi pour une portion constante à toutes les chaînes. Hors les cellules germinales, dans le domaine des cellules somatiques, seuls les lymphocytes T, à cet endroit de leur génome, et le lymphocyte B à l'endroit codant pour les gènes des immunoglobulines, sont capables d'altérer profondément leur patrimoine génétique. On dit qu'ils réarrangent. C'est cette découverte datant des années 70 qui a valu le prix Nobel à S. Tonegawa en 1988. Il a pu faire voler en éclat par la puissance de sa déduction intellectuelle et par des expériences bien conduites, le dogme jusque là jamais démenti que les cellules du soma étaient toutes parfaitement incapables de modifier leur patrimoine génétique. Il faut réaliser que dans cette sombre affaire, le morceau de génome initialement présent entre les gènes V et J choisis, est délété, perdu sans possibilité aucune de retour en arrière. Il n'est cependant pas totalement perdu, car il se circularise et se dilue dans la population des cellules filles issues par mitose de la cellule mère. Il faut y voir là, une circonstance aggravante au fait que chaque cellule puisse avoir un destin tumoral... un jour... Quasiment chaque lymphocyte T possède donc un génome différent de l'autre au niveau des gènes codant pour le TCR. Idem pour les lymphocytes B avec les gènes codant pour les immunoglobulines. L'appariement au hasard d'un gène V et d'un gène J génère donc une diversité combinatoire du néogène VJ qui se monte à un million de TCR différents. Cependant, le répertoire est plus riche de diversité encore, de l'ordre d'un facteur 10000. Les mammifères que nous sommes le doivent à la diversité jonctionnelle. Lors du positionnement côte à côte des gènes V et J élus, et donc lors de l'excision de l'ADN intermédiaire contemporaine de sa circularisation, des enzymes gloutons viennent grignoter en quantité variable les nucléotides présents à l'extrémité aval du gène V et ceux de l'extrémité amont du gène J. Comme dans les grandes familles bien nées à un certain point de leur évolution, les patrimoines transmis par la mère et le père s'envolent... Cependant, immédiatement après d'autres enzymes viennent réparer ces « excès boulimiques » et rajoutent des nucléotides (A, T, G ou C) au hasard là aussi, reconstituant ainsi une nouvelle jonction terriblement variable celle-là et indépendante des lois de la transmission génétique des caractères édictées par Mendel. Sans entrer dans les détails de ce passionnant feuilleton, ce processus proche de la perfection malgré son inconsistance matériel induit un coût exhorbitant pour l'organisme et pour le lymphocyte T en devenir. C'est dire si la pression évolutive qui pèse sur le système immunitaire est importante et clé pour la survie des espèces. En effet, le lecteur sagace aura immédiatement perçu tout le danger d'une telle manipulation du génome. Outre le fait que les mécanismes de réparation de l'ADN doivent être parfaitement fonctionnels (d'où les troubles immunitaires chez les patients souffrant d'ataxie-télangiectasie, par exemple), comme ils sont dus au simple hasard sur le strict plan de la logique immunologique, ces mécanismes aveugles entraînent le plus souvent un décalage du cadre de lecture (le codon de trois nucléotides codant pour un acide aminé). Ce décalage induit des complications notoires au niveau de la machinerie de synthèse des protéines aboutissant chez plus de 90% des lymphocytes en devenir au trépas, faute de ne pouvoir « fabriquer » un gène correct et donc une protéine correcte !! Seuls les combinaisons susceptibles d'être traduites en protéines viables, traduisez TCR fonctionnels, sont conservées. Un lymphocyte exprime en gros 105 molécules de TCR à sa surface, mais ils sont tous identiques pour un même lymphocyte.
Pour que Margot pleure et que cette fascinante pièce se termine, il ne reste plus qu'à constater que les boucles contiguës dans l'espace que sont les CDR 1 et 2 pour chaque chaîne du TCR sont codées par deux plages nucléotidiques présentes dans le minigène V. Elles ne sont donc pas accessibles à la fantaisie du hasard et c'est heureux car par un ultime stigmate de la perfection, elles ne le doivent pas puisqu'elles codent pour deux portions de la protéines qui doivent être capables de reconnaître le produit des allèles HLA eux-mêmes fruit de la transmission sexuée des gènes sans possibilité d'y échapper. Au contraire, le CDR3 qui a pour mission de reconnaître l'infinitude des peptides antigéniques est codé par la jonction VJ qui se trouve « hypervariable » par les jeux du hasard. Ainsi au « hasard » de la diversité des TCR peut répondre le « hasard » de la diversité des antigènes. Encore une fois, fruit du processus évolutif des espèces, cette spéciation bifonctionnelle d'une molécule force l'admiration lorsque l'on considère les contraintes et la complexité qui pèsent sur ce système.
Loin de ne représenter que des élucubrations de chercheurs fondamentaux à des années lumières de la réalité du lit du malade, les quelques considérations étriquées présentées au-dessus constituent au contraire le lit rationnel des vaccinations, de la transplantation, du management des maladies infectieuses et cancéreuses du futur proche... Entre-autres...


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