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Les récepteurs TLR

Créé le 07/04/2003 Auteur : JF. Moreau (Mis à jour le 16/03/2011)
Révisé le 14/12/2007 P. Blanco  
Modifié le 16/03/2011 A. Taytard  

Les récepteurs TLR ("Toll-like receptor") sont des récepteurs présents à la surface de certains types cellulaires chez l'homme et les mammifères et qui sont homologues au produit du gène de drosophile Toll. Ces récepteurs très conservés par l'évolution jouent un rôle important dans l'immunité innée et notamment dans les défenses contre les microorganismes
Ils peuvent reconnaître des motifs moléculaires uniquement présents chez ces microorganismes pathogènes dénommés PAMP pour "pathogen-associated microbia pattern". Parmi ces PAMPs on trouve :
des composants des parois bactériennes comme les lipopolysaccharides (LPS) et les peptidoglycans ou la flagelline composant du flagelle de certaines bactéries,
de l'ADN bactérien,
de l'ARN viral double brin.

Si on fait un parallèle entre le système immunitaire et le système nerveux avec les cinq sens on peut dire que l'appréciation du monde antigénique dans lequel nous sommes immergés procède de plusieurs mécanismes qui se sont affinés et complexifiés au cours de l'évolution mais qui, chacun, sont spécifiques d'un type d'antigène bien que tous dirigés vers le même but comme le sont aussi les cinq sens : l'appréciation du monde extérieur. 
Les TLR vont nous permettre de "regarder" une certaine catégorie d'antigènes, alors que le T-cell receptor (TCR) ab présent sur les lymphocytes T conventionnels CD4 ou CD8 positifs, regarde lui un autre type d'antigène, et ainsi de suite pour les lymphocytes T exprimant le TCR gd, les cellules NKT, les lymphocytes B par leur "B-cell receptor", etc… C'est l'intégration de tous ces signaux simultanément qui permet la réponse immunitaire et la rend adaptée, efficace et régulée. 
Au passage on peut noter toute l'ambiguïté de la notion d'antigène et toute sa richesse. Les différentes strates déposées par l'évolution vont ainsi s'interpénétrer au cours de l'éclosion de la réponse immunitaire, et d'une certaine façon mimer dans l'esprit, ce qui se passe lors de la gestation où l'ontogénèse reprend à l'échelon de l'individu les grandes phases de l'évolution des espèces. Les mécanismes de la réponse innée plus simples et plus anciens sont mis en route les premiers puis vient le tour des mécanismes de l'immunité adaptative plus complexes par leur régulation, plus récents dans l'évolution et plus spécifiques.

Les TLR vont pouvoir "palper" les microorganismes via leur expression de PAMPs. La stimulation des TLR par les PAMPs est à l'origine d'une cascade d'activation moléculaire intracellulaire incluant des molécules comme MyD88 et le groupe des "IL1-R-associated serine kinase" (IRAK) (Medzhitov R, 1997). Cette cascade conduit à l'activation du facteur de transcription NF-kB qui est une plaque tournante intra-cellulaire responsable de la sécrétion de cytokines inflammatoires (IL-1 et IL-12) et directement effectrices comme le TNF alpha aboutissant à la régulation de la réponse immunitaire adaptative.

Les TLRs sont des protéines transmembranaires contenant dans leur domaine extracellulaire une région riche en leucines, et un segment intracytoplasmique avec une région conservée appelée Toll/IL-1 receptor (TIR) commune à ces récepteurs et aux récepteurs pour l'IL-1 et l'IL-18.
Ces récepteurs sont surtout exprimés dans les tissus lymphoïdes comme la rate ou sur les cellules ayant une activité présentatrice d'antigène comme les cellules dendritiques, ou dans les organes au contact avec le milieu extérieur comme le poumon (cellules épithéliales, neutrophiles, macrophages) et le tractus intestinal. Les cellules dendritiques vont ainsi jouer le rôle d'intégration de ces différents signaux et moduler les co-signaux délivrés aux lymphocytes T porteurs d'un TCR ab en plus du message purement antigénique à l'origine d'une régulation de la réponse adaptative.

On connaît à l'heure actuelle 10 TLRs différents dans l'espèce humaine dont 7 ont leurs ligands spécifiques identifiés (Underhill DM, 2002), qui sont fonction de la localisation. Les TLR extracellulaires (TLR1, 2, 4, 5, 6) reconnaissent les motifs de pathogènes extracellulaires ; les TLR intracellulaires endosomaux (TLR3, 7, 8 et 9) reconnaissent les motifs de pathogènes intracellulaires.
Les ligands de TLRs ont deux origines :
• exogène : molécules nécessaires au développement ou à la survie du pathogène,
• endogène : molécules dont la présence correspond à un signal de danger pour la cellule.

TLR2 reconnaît une variété de PAMPs incluant les lipoprotéines bactériennes, les peptidoglycans et les acides lipotéïchoïques. C'est un acteur important de la reconnaissance des microorganismes (en particulier Streptococcus Pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, acinetobacter baumanii) au niveau du poumon puisqu’il est fonctionnel et localisé à la surface des cellules épithéliales. Son expression est peut être diminuée chez les fumeurs et les patients BPCO. 
TLR3 est exprimé constitutivement par les cellules épithéliales alvéolaires et bronchiques et participe à la reconnaissance des RNA double-brins d'origine virale. Sa localisation change selon le degré d’activation des cellules et le type cellulaire. En l’absence de stimulation, le TLR3 est intracellulaire ; en revanche, il devient membranaire après stimulation par le Rhinovirus. Il joue un rôle important dans la réaction inflammatoire suite à l’exposition au virus ; il semble réguler la balance des cytokines, régulant positivement la production d’IFN-γ et régulant négativement la production d’IL-5 et d’IL-13 entre autres.
TLR4, sa localisation est controversée. Il est activé par les LPS bactériens (en particulier Klebsiella Pneumoniae et Haemophilus Influenzae, Pseudomonas aeruginosa, acinetobacter baumanii). Sa présence sur les cellules de structures est nécessaire et suffisante pour activer les CDs et initier les réponses effectrices Th2 aux acariens.
L’expression des TLR3 et 4 semble augmentée et les récepteurs relocalisés vers la membrane lors de l’activation des cellules épithéliales bronchiques.
TLR5 reconnaît la flagelline. L’activation des cellules épithéliales via le TLR5 conduit à la production de chémokines essentielles au recrutement des neutrophiles (comme le CXCL8), et le CCL20.
TLR 7 et 8 : On connaît peu de choses concernant l’expression et la fonctionalité des TLR7 et 8 dans le poumon.
TLR9 reconnaît les motifs non-méthylés d'ADN CpG. 
Plus récemment, il a été montré que TLR7 et 8 peuvent lier de petites molécules synthétiques douées d'un pouvoir antiviral (Jurk M, 2002). 

Dans la plupart des cas, ces chaînes requièrent un co-récepteur pour transmettre le signal à travers la membrane. Par exemple, TLR4 interagit avec les molécules MD2 et CD14 pour activer la voie NF-kB suite à une stimulation par les LPS (Takeuchi O, 2002). CD14 est un marqueur spécifique des monocytes existant soit sous forme soluble, soit sous une forme ancrée à la membrane directement sur les phospholipides membranaires (ancre GPI).

Les pathogènes comportant plusieurs motifs de reconnaissance reconnus par plusieurs PRR, la réponse immune qui va suivre sera le résultat de l'interaction de chaque stimulation.
Les PRR interagissent ; cette collaboration existe entre les TLR, mais également entre les TLR et d’autres PRR, afin d’obtenir une réponse immunitaire adaptée. Elle peut conduire à une synergie ou, au contraire, à une inhibition.
La potentialisation de la réponse dépend aussi de la chronologie des évènements, c’est-à-dire que la potentialisation n’est effective que si les stimuli sont espacés dans le temps. La synergie d’action de ces TLR pourrait représenter une sorte de combinaison de sécurité (deux produits microbiens dans différents compartiments cellulaires) qui permettrait la génération d’effecteurs puissants uniquement en réponse à certains pathogènes.

L'activation par ces PAMPs des acteurs de l'immunité innée via les TLRs est un préalable nécessaire à l'induction de la réponse immunitaire adaptative qui est décalée dans le temps et ainsi régulée. La connaissance de ces nouveaux systèmes permet d'envisager de nouvelles voies thérapeutiques de modulation de la réponse immunitaire notamment dans le cancer et les vaccinations en général. Elle permet aussi d'expliquer des observations anciennes comme par exemple l'effet adjuvant utilisé depuis très longtemps dans toutes les vaccinations. Les implications de ces découvertes ne cessent de s'étendre à toute la médecine, et c'est récemment un polymorphisme de TLR4 qui se comporte comme un gène de susceptibilité pour l'athérosclérose (Kiechl S, 2002), ou le lien entre l'activation des TLRs et l'inhibition de cellules suppressives ouvrant une porte pour expliquer le rôle des infections dans le déclenchement des maladies auto-immunes (Pasare C, 2003). Sur le versant opposé, un déficit congénital en IRAK a été rendu responsable d'un déficit immunitaire se caractérisant par des infections à pyogènes répétées notamment staphylococcus pneumoniae et aureus (Picard C, 2003).

Réf :
1- Medzhitov R et al. A human homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity. Nature 1997;388(6640):394-7
2- Underhill DM and Ozinsky A. Toll-like receptors: key mediators of microbe detection. Curr Opin Immunol 2002;14:103-10
3- Jurk M et al. Human TLR7 or TLR8 independently confer responsiveness to the antiviral compound R-848. Nat Immunol 2002;3(6):499
4- Takeuchi O and Akira S. Genetic approaches to the study of Toll-like receptor function. Microbes Infect 2002;4(9):887-95
5- Kiechl S, Lorenz E, Reindl M, Wiedermann CJ, Oberhollenzer F, Bonora E, Willeit J, Schwartz DA. Toll-like receptor 4 polymorphisms and atherogenesis. N Engl J Med 2002;347(3):185-92.
6- Pasare C, Medzhitov R. Toll pathway-dependent blockade of CD4+CD25+ T cell-mediated suppression by dendritic cells. Science 2003;299(5609):1033-6.
7- Picard C, Puel A, Bonnet M, Ku CL, Bustamante J, Yang K, Soudais C, Dupuis S, Feinberg J, Fieschi C, Elbim C, Hitchcock R, Lammas D, Davies G, Al-Ghonaium A, Al-Rayes H, Al-Jumaah S, Al-Hajjar S, Al-Mohsen IZ, Frayha HH, Rucker R, Hawn TR, Aderem A, Tufenkeji H, Haraguchi S, Day NK, Good RA, Gougerot-Pocidalo MA, Ozinsky A, Casanova JL. Pyogenic bacterial infections in humans with IRAK-4 deficiency. Science 2003;299(5615):2076-9.

A consulter : défenses anti-infectieuses de l'appareil respiratoire

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