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Protease-activated receptors
(PAR)

Créé le 11/01/2010 Auteur : A. Taytard (Mis à jour le 11/01/2010)
     
     

L'inflammation bronchique s'accompagne d'une augmentation de la concentration de protéases qui participent au remodelage, au développement de l'inflammation et à l'hyper-réactivité bronchique.
Ces protéases peuvent aussi être exogènes (allergènes, bactéries) ; Der P3 et DER P9 peuvent activer PAR-2 et provoquer la libération de IL-6, IL-8 et de chémokines, mais la protéase de DER P1 peut agir directement indépendamment de PAR-2.
Les protéases peuvent être liées aux membranes ou solubles dans le milieu extra-cellulaire.
Les récepteurs PARs (au nombre de 4) sont couplés à des protéines G et leur activation conduit à la transcription rapide des gènes engagés dans l'inflammation.
Les PAR induisent l'activation de la cyclo-oxygénase avec, comme conséquence, la synthèse et la libération de prostanoides.
Les PARs interagissent.
Les 4 types de PARs sont présents dans les voies aériennes dans les alvéoles, sur les fibroblastes, les cellules musculaires lisses, les nerfs, les cellules épithéliales, les cellules endothéliales, mésothéliales, caliciformes et des leucocytes.
Dans l'inflammation et l'allergie, les protéinases libérées sont les agonistes majeurs des PAR.
Les protéases issues des cellules inflammatoires (mastocytes, neutrophiles) peuvent faire perdre leur activité aux PARs.
Les protéases peuvent donc activer ou inactiver les PARs.
Modèle d'action :
activation de PAR-2 sur les cellules épithéliales par kles protéases exogènes venant de la lumière bronchique et endogènes venant des cellules résidentes ou recrutées libération de cytokines pro-inflammatoires, de chémokines et de GM-CSF développement de l'inflammation ; mais aussi, libération de PGE2, agent anti-inflammatoire, relaxant et anti-fibrotique.

PAR-1(récepteur de la thrombine)
Activé par : thrombine, trypsine, chymase...
Inactivé par thrombine, élastase...
Localisé sur : plaquettes, endothélium, cellules épithéliales, fibroblastes, cellules musculaires lisses, neurones, macrophages, mastocytes, lymphocytes T CD3+.
PAR-1 est surexprimé dans les maladies respiratoires inflammatoires (fibrose pulmonaire, asthme, bronchite). Son activation sur les cellules épithéliales conduit à une augmentation de la libération locale de CCL2 dans la fibrose pulmonaire (Mercer, 2009)
PAR-1 est exprimé dans les voies aérinnes d'asthmatiques après exposition à influenza A, allergènes de blattes.
Il peut activer l'EGFR.
Le blocage de PAR-1 est une cible dans le traitement de la fibrose pulmonaire.

PAR-2
Activé (clivage irréversible : "one shot receptors") par : trypsine, tryptase (mastocytes, leucocytes), Der P1, Der P3, Der P9... (protéases à activité trypsine-like)
Inactivé par : élastase
Localisé sur : cellules endothéliales, épithéliales, mésothéliales, musculaires lisses, fibroblastes, neurones, lymphocytes T CD3+, eosinophiles, mastocytes, neutrophiles
Surexprimé sur les cellules épithéliales des voies aériennes des asthmatiques et rhinitiques allergiques
On trouve PAR-2 à la surface des cellules mais aussi du noyau. Les 2 sites initient des effets intracellulaires différents.
Sa stimulation
- favorise la réponse Th2 ; elle induit l'attraction et l'activation des éosinophiles et des neutrophiles, la dégranulation des éosinophiles et des mastocytes, une augmentation de la réponse des neurones afférents, une contraction et une hypertrophie des muscles lisses, l'angiogenèse et la fibrose ; on observe aussi une augmentation de la production des IgE en réponse aux antigènes ;
- active, dans les cellules épithéliales, la phospholipase A2 et la cyclo-oxygénase 1 avec libération d'acide arachidonique et de prostaglandines E2 et F1a ;
- provoque une bronchoconstriction du muscle lisse des bronches lobaires et segmentaires chez l'homme.
Il peut activer l'EGFR.
La réponse de PAR2 à ses activateurs est fortement réduite par une exposition répétée (mécanisme de désensibilisation proche de celui des récepteurs b2 adrénergiques).

PAR-2 peut contrôler les activités de certaines protéases exogènes sur les surfaces muqueuses et réguler la réponse immune.

PAR-3
Activé par : thrombine
Inactivé par : cathepsine G
Localisé sur : cellules épithéliales, plaquettes, musculaires lisses, lymphocytes T CD3+, fibroblastes

PAR-4
Activé par : thrombine, trypsine, cathepsine G...
Localisé sur : cellules endothéliales, cellules musculaires lisses, macrophages fibroblastes

Rôle des PARs dans les maladies respiratoires
L'activation de PAR2 a un effet bronchodilatateur et réduit l'effet bronchoconstricteur de la métacholine ou de l'histamine ; cet effet est sans doute dû à la libération de PGE2 qui a aussi un rôle limitant de la réponse inflammatoire immunitaire et du processus de réparation tissulaire.
La stimulation des PARs induit la libération de cytokines pro-inflammatoires comme IL-6 et IL-8 à partir des cellules épithéliales, CCL2, IL-1b et TNF-a à partir des macrophages.
L'activation des PARs peut modifier la polarisation des cellules CD4+ et inhiber l'inflammation allergique par la voie de PGE2 (inhibition de l'activation Th2, la migration transépithéliale des lymphocytes dans les voies aériennes, induction de Treg) et PGI2 (diminution de la libération des médiateurs Th2, de la différenciation des cellules Th2 par les cellules dendritiques, augmentation du taux d'IL-10).
L'activation de PAR-1 est associée au développement d'une fibrose pulmonaire.
On peut supposer que des agonistes inhalés de PAR-2 puissent être utiles dans le traitement de l'inflammation des voies aériennes et renforcer l'effet des corticoïdes.

Réf :
Mercer PF, Johns RH, Scotton CJ, Krupiczojc MA, Königshoff M, Howell DCJ et al. Pulmonary epithelium is a prominent source of proteinase-activated receptor-1-inducible CCL2 in pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2009;179:414-25
Ossovskaia VS, Bunnett NW. Protease-activated receptors: Contribution to physiology and disease. Physiol Rev 2004;84:579-621
Peters T, Henry PJ. Proteae-activated receptors and prostaglandins in inflammatory lung disease. Br J Pharmacol 2009;158:1017-33
Sokolova E, Reiser G. A novel therapeutic target in various lung diseases: Airway proteases and protease-activated receptors. Pharmacol Ther 2007.115/70+83

 

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