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tabacologie
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Nicotine

Créé le 22/01/2002 Auteur : A. Taytard (Mis à jour le 05/03/2013)
     
     

 
Principal alcaloïde du tabac (90-95 % du contenu en alcaloïdes)
 
Nicotine dans l'air

composé organique semi-volatile 
marqueur spécifique de la combustion du tabac
bonne corrélation entre le nombre de cigarettes fumées, la concentration de nicotine dans l'air et la concentration des particules en suspension
valeur moyenne d'exposition tolérée en France : 0,5 µg/m3 (domicile ou lieu de travail avec fumeur : 1 - 15 µg/m3 ; bars, night-clubs : 50 - 150 µg/m3)

Quantité absorbée fonction de : nombre de bouffées fumées, profondeur de l'inhalation.
  
Neurophysiologie
La nicotine arivée dans le poumon est rapidement absorbée dans la circulation veineuse pulmonaire, passe dans la circulation artérielle et va au cerveau où elle se lie aux récepteurs nicotiniques cholinergiques qui potentialisent le relargage de neurotransmetteurs et l'excitabilité neuronale dans le cerveau.
les nAChRs sont formés de 5 sous-unités, homo- ou hétéromériques, formées à partir de 10 sous-unités a, 4 sous-unités b, chacune codée par un seul gène
b2 : le plus largement exprimé dans le cerveau, essentiel au contrôle des neurones dopaminergiques, considérés comme ayant la plus forte affinité pour la nicotine et les agonistes nicotiniques ; a4 : engagés dans les comportements d'addiction ; a7 : transmission synaptique rapide, apprentissage ; son hypersensibilité favoriserait les crises épileptiques ; a3 : ganglions du système nerveux autonome et neurones dopaminergiques, joue un rôle dans la dépression locomotrice induite par la nicotine ; b4 : ganglions du système nerveux autonome, joue un rôle dans la part somatique du syndrome de sevrage ; a5, a6, b3 : pas d'interventions notables
prédominent dans le cerveau humain :
a4b2 (médiateurs critiques de la récompense et donc récepteur principal de la dépendance), mais aussi a3b4 (sous-type majeur du système nerveux autonome ; effets cardio-vasculaires)
ouvrent des canaux sodiques et calciques
centraux (Dani, 2001)
périphériques (ganglion parasympathique ; synapse neuro-musculaire ; médullo-surrénale ; cellules de l'inflammation). Les récepteurs nicotiniques a7 sont les plus abondants dans le poumon.
Les récepteurs nicotiniques (la sous unité a7 surtout) ont une forte concentration dans le poumon en croissance.
La nicotine induit :
excitation neuronale pré-synaptique surtout, avec libération de :
dopamine : plaisir, suppression de l'appétit ;
noradrénaline : éveil, suppression de l'appétit ;
acétyl-choline : éveil, stimulation des processus cognitifs ;
glutamate : apprentissage, stimulation de la mémoire ;
sérotonine : modulation de l'humeur, suppression de l'appétit ;
beta-endorphine : réduction de l'anxiété et de la tension ;
acide gamma amino butirique (GABA) : réduction de l'anxiété et de la tension
excitation neuronale post-synaptique
l'activation aiguë des nAChR stimule les neurones dopaminergiques ; l'exposition continue à des concentrations faibles de nicotine entretient la désensibilisation ; c'est peut être pour cela que la première cigarette est considérée comme celle qui donne le plus de plaisir.
désensibilisation des récepteurs (avec récupération souvent rapide après disparition de l'agoniste) diminution de la réponse à l'agoniste mais plus forte affinité pour l'ACh.
Cette désensibilisation est partielle et ne touche pas uniformément tous les sites récepteurs de la nicotine ; l'exposition chronique à de faibles concentrations de nicotine, comme chez le fumeur (ou lors d'un traitement par nicotine ou agonistes de la nicotine), désensibilise préférentiellement les récepteurs
a4b2 des terminaisons GABAergiques et pas les récepteurs a7 des terminaisons glutamatergiques ; il y a donc une réorientation de la réponse dopamine vers la réponse glutamate.
Il est donc possible que les réponses fonctionnelles liées à l'exposition chronique à la nicotine par le tabagisme résultent, au moins en partie, de la désensibilisation de nAChR maintenue par le tabagisme.
multiplication compensatrice des sites de liaison de la nicotine (up-régulation) qui persiste après 2 semaines d'abstinence
En plus de la stimulation directe et indirecte de la libération des neurotransmetteurs, le tabagisme réduit l'activité monoamine oxydase A et B du cerveau ce qui augmente le taux de neurotransmetteurs monoaminergiques comme la dopamine et la  noradrénaline.
  
Effets centraux
fonction de la dose et des circonstances :
faible dose : éveil ; forte dose : somnolence
éveille quand on est somnolent ; calme quand on est tendu
diminution du stress

stimulation du circuit de la récompense (dopamine) ; pendant la durée de cette stimulation tous les évènements qui surviennent (environnement, évènements psychiques) peuvent être associés à la récompense ; ces associations peuvent ensuite se maintenir pendant des durées très longues (mois voire années)

stimulation du système endocannabinoïde qui joue un rôle important dans la régulation de la balance énergétique, du métabolisme et du stockage des lipides, du contrôle de la douleur, l'apprentissage et la mémoire rôle dans l'installation et l'entretien du tabagisme, mais aussi dans le sevrage
La courbe dose-effets de la nicotine présente une courbe en U inversé. Les fumeurs titrent donc leur prise de nicotine pour bénéficier des effets positifs en évitant les effets adverses.
Au total c'est l'activation et la désensibilisation coordonnées de nombreux nAChR différents sur des sous-types de neurones différents pendant l'exposition à la nicotine qui sont à l'origine d'un ensemble d'effets comportementaux incluant la récompense, le renforcement conditionné et la modulation de l'humeur.
  
Effets périphériques

liés à la stimulation des ganglions parasympathiques : 
bronches : augmentation de la stimulation cholinergique du muscle lisse bronchique ; 
cœur : tachycardie, augmentation du débit cardiaque et de la pression artérielle (liés à la sécrétion d'adrénaline et noradrénaline) ; 
digestif : accélération de la motricité intestinale ; 
général : sueurs

inhibition ou blocage des fibres C du système nerveux sensitif des voies aériennes sous-glottiques réduction du réflexe de toux (Millqvist, 2001)
augmentation du taux d'acides gras libres plasmatiques ; baisse du HDL cholestérol ; hausse du LDL cholestérol
réduction de la prise alimentaire avec sous-poids d'environ 4kgs
liés à l'action sur les cellules de l'inflammation.
Il est possible que la nicotine réduise l'inflammation allergique dans le poumon en bloquant l'effet IL-4/IL-13, réduisant le trafic d'éosinophiles, la production de leucotriènes et la réponse Th2, sans réduire la métaplasie des cellules caliciformes et la production de mucus (Mishra, 2008)
Elle est associée à la diminution de la production d'IL-6 (cytokine inflammatoire) à partir des récepteurs Toll-like (TLR) 2 et 9, d'IL-10 à partir des TLR-2, d'IL-1b, IL-2, TNF-a, IFN-g par les mononucléaires.
Certains de ses effets inhibiteurs ont été attribués à son effet sur les récepteurs nicotiniques a7 retrouvés sur les macrophages, les cellules B et T. L'activation de ce récepteur réduit la production de cytokines pro-inflammatoires (TNF-a, IL-1b, IL-6) supprimant les réponses Th-1 et Th-17 mais pas la réponse Th-2.
La nicotine, par son action sur les nAChRs présents sur les cellules pulmonaires et bronchiques, agit sur les canaux calciques et sodiques, active les voies d'aval et se comporte comme un agent anti-apoptotique, favorisant l'angiogenèse, la prolifération, l'invasion et la migration. C'est un promoteur de la croissance tumorale (Improgo, 2011 ; Lee, 2012).
Des variants génétiques du récepteur nicotinique sont fortement associés à une augmentation du risque de cancer bronchique, de BPCO et à la dépendance à la nicotine. La sous-unité a7 semble être un stimulant majeur du développement du cancer et de sa progresssion (Russo, 2012).
  
Effets sur la croissance pulmonaire
L'exposition pré-natale à la nicotine (dans des modèles animaux) induit une altération de la surface alvéolaire, une augmentation de la longueur, une diminution du calibre des voies aériennes avec augmentation des résistances bronchiques, une augmentation de la réponse à la métacholine indépendemment de toute sensibilisation allergique (Wongtrakool, 2012).
Tous ces éléments peuvent expliquer les effets à long terme du tabagisme in utero.
 
Pharmacocinétique
absorption rapide par le poumon (1,5mg/cigarette moyenne) circulation systémique  distribution y compris cerveau atteint en 10 à 20 secondes.
pic de nicotine atteint en 10min avec une cigarette, 20 minutes avec cigares ou pipes

chute de 50 % en 10 min par redistribution dans les tissus

disparition en 1 à 2h par métabolisme hépatique
cytochrome P450 : 80 % de l'oxydation ; (CYP2A6 ; CYP2B6 ; CYP2E1) surtout,
glucuronidation : UGT 1A4, 1A9, 2B10,
mais aussi rein et poumons.

important polymorphisme génétique de l'activité CYP et UGT conduisant à une très grande variabilité individuelle du métabolisme de la nicotine.
les métaboliseurs lents fument moins de cigarettes.

élimination urinaire : cotinine (15 %), trans-3-hydroxycotinine (45 %), nicotine inchangée (10 %)...

facteurs susceptibles de modifier le métabolisme de la nicotine : variations génétiques des enzymes intervenant dans le métabolisme, alimentation, âge, sexe (le métabolisme de la nicotine est plus rapide chez les femmes que chez les hommes ce qui peut expliquer une plus grande difficulté au sevrage), grossesse (métabolisme très rapide pendant la grossesse), maladies rénales et hépatiques, race (métabolisme plus lent chez les africains) 

La dépendance à la nicotine peut être considérée comme une combinaison de renforcements positifs (amélioration de l'humeur, du fonctionnement général) et d'évitement des conséquences négatives de son usage antérieur (syndrome de manque).
Les fumeurs légers ou occasionnels fument d'abord pour les effets de renforcement positifs et perçoivent peu ou pas de syndrome de manque.
  
Réf :
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