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Vascularites
Manifestations respiratoires

Créé le 15/07/1999 Auteur : A. Taytard (Mis à jour le 13/08/2013
     
     

Les vascularites se caractérisent par une inflammation de la paroi des vaisseaux ; elles peuvent concerner tous les organes.
Ces lésions vasculaires peuvent conduire à l'obstruction du vaisseau avec retentissement sur l'organe d'aval.

Présentations cliniques devant faire envisager une vascularite des petits vaisseaux (en particulier la maladie de Wegener et la polyangéite microscopique) :
hémorragie alvéolaire
sténose trachéaale ou sous-glottique
nodules ou cavités pulmonaires (une fois exclus infections et cancers)
glomérulonéphrite
destruction ou ulcération des voies aériennes supérieures
mononévrite multiple
masse rétro-orbitale
purpura palpable

Vascularites à ANCA
Ce sont celles qui touchent le plus souvent le poumon.
Les titres d'ANCA sont corrélés à l'activité de la maladie.
Taux de survie à 1, 2 et 5 ans : 88, 85 et 78 % respectivement, soit un risque de mortalité de 2.6 par rapport à la populaton générale, selon l'European Vasculitis Study Group (EUVAS).
Maladie de Wégener
Syndrome de Churg et Strauss

Bronchoscopie
Elle a pour but de
identifier une hémorragie alvéolaire diffuse
diagnostiquer une infection des voies aaériennes
rechercher une sténose ou une lésion intra-bronchique

Score pronostique au moment du diagnostic (maladie de Wegener, Syndrome de Churg et Strauss) (FFS : five-factor score) (Guillevin, 2011)
1/ facteurs de mauvais pronostic (score +1 point si présent)
âge (HR : 3.3 ; IC 95 % : 2.5-4.5)
insuffisance cardiaque (HR : 1.5 ; IC 95 % : 1.1-1.8)
insuffisance rénale (créatinine ≥ 150 µmol/M) (HR : 1.5 ; IC 95 % : 1.2-2.3)
manifestations gastro-intestinales (HR : 1.5 ; IC 95 % : 1.1-1.9)

2/ facteur de bon pronostic (score + 1 point si absent)
manifestations ORL (HR : 0.5 ; IC 95 % : 0.38-0.78)

Mortalité à 5 ans
score 0 : 9 %
score 1 : 21 %
score ≥ 2 : 40 %

Permet de
mieux choisir le traitement de première ligne
déterminer l'intérêt d'un traitement immunosuppresseur lorsque des facteurs de mauvais pronostic sont présents

Autres scores : permettent d'évaluer la sévérité et l'évolution
Birmingham Vasculitis Acticity Score (BVAS) ; surtout étudié dans les vascularites ANCA +
Disease extent index
Vasculitis damage index
European Vasculitis Study Group (EUVAS) qui distingue 6 groupes : limité ; généralisé précoce ; généralisé actif ; sévère ; réfractaire ; rémission

Réf :
Frankel SK, Schwartz MI. The pulmonary vasculitides. Am J Respir Crit Care Med 2012;186:216-24

Traitements actuels
2 phases sont à considérer : induction de la rémission ; maintenance de la rémission
Corticothérapie.
En cours
       REMAIN (Randomised trial of prolonged remission maintenance therapy in systemic vasculitis) : faibles doses de prednisolone et azathioprine versus retrait dans le traitement d'entretien.
Cyclophosphamide : le traitement par bolus est au moins aussi efficace que le traitement oral quotidien dans l'induction de la rémission (essai CYCLOPS : Cyclophosphamide oral versus cyclophosphamide pulsed) (De Groot, 2009 ; Harper, 2011).
Azathioprine : pas de différence avec le cyclophosphamide dans la prévention des récidives (essai CYCAZAREM : Cyclophosphamide versus azathioprine for the maintenance of remission ; Jayne, 2003).
Méthotrexate : même efficacité que le cyclophosphamide en association avec les corticoïdes ; mais la rémission est plus tardive, le délai de rechute est plus court, le taux de rechutes plus élevé, dans les formes pulmonaires (essai NORAM : Non-renal Wegener's granulomatosis treated alternatively with methotrexate ; Groot, 2005).
Efficacité similaire du méthotrexate et de l'azathioprine dans le traitement de maintenance de la maladie de Wegener (Pagnoux, 2008).
Perfusion d'immunoglobulines : pas de démonstration qu'elles font mieux que l'association corticoïdes- immunosuppresseurs dans la maladie de Wegener (Fortin, 2009).
Mycophenolate mofetil : efficace que l'azathioprine dans le traitement de maintenance (Hiemstra, 2010).
Co-trimoxazole : il réduit les rechutes des malades atteints de maladie de Wegener en rémission (Stegeman, 1996)

Réf :
De Groot K, Rasmussen N, Bacon PA, Tervaert JW, Feighery C, et al. Randomized trial of cyclophosphamide versus methotrexate for induction of remission in early systemic antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Arthritis Rheum 2005;52:2461-9
De Groot K, Harper L, Jayne DR, Flores Suarez LF, Gregorini G, et al; EUVAS (European Vasculitis Study Group). Pulse versus daily oral cyclophosphamide for induction of remission in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis: a randomized trial. Ann Intern Med 2009;150:670-80
Fortin PM, Tejani AM, Bassett K, Musini VM. Intravenous immunoglobulin as adjuvant therapy for Wegener's granulomatosis. Cochrane Database Syst Rev. 2009 Jul 8;(3):CD007057
Harper L, Morgan MD, Walsh M, Hoglund P, Westman K, on behalf of EUVAS investigators. Pulse versus daily oral cyclophosphamide for induction of remission in ANCA-associated vasculitis: long-term follow-up. Ann Rheum Dis 2011 Nov 29. [Epub ahead of print]

Hiemstra TF, Walsh M, Mahr A, Savage CO, de Groot K, et al; European Vasculitis Study Group (EUVAS). Mycophenolate mofetil vs azathioprine for remission maintenance in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis: a randomized controlled trial. JAMA 2010;304:2381-8
Pagnoux C, Mahr A, Hamidou MA, Boffa JJ, Ruivard M, et al ; French Vasculitis Study Group. Azathioprine or methotrexate maintenance for ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med 2008;359:2790-803
Stegeman CA, Tervaert JW, de Jong PE, Kallenberg CG. Trimethoprim-sulfamethoxazole (co-trimoxazole) for the prevention of relapses of Wegener's granulomatosis. Dutch Co-Trimoxazole Wegener Study Group. N Engl J Med 1996;335:16-20

Nouvelles approches thérapeutiques
anti-TNF
  etanercept : n'améliore pas le taux de rechute avec des effets adverses importants (infections, thromboses, cancers) dans la maladie de Wegener (essai WGST : Wegener's granulomatosis etanercept trial, 2005).
  infliximab : plusieurs essais mais sans réel groupe contrôle ; pas de possibilité de conclure sur l'efficacité.
  adalimumab : en cours de développement ; à ce jour, il n'y a pas de preuve qu'ajouté à l'association corticoïdes-cyclophosphamide, il améliore le taux de rémission ; mais il peut conduire à une épargne cortisonique (Laurino, 2010).

Réf :
Laurino S, Chaudhry A, Booth A, Conte G, Jayne D. Prospective study of TNFalpha blockade with adalimumab in ANCA-associated systemic vasculitis with renal involvement. Nephrol Dial Transplant 2010;25:3307-14
Wegener's Granulomatosis Etanercept Trial (WGET) Research Group. Etanercept plus standard therapy for Wegener's granulomatosis. N Engl J Med 2005;352:351-61

ciblage lymphocytaire B
  déplétion lymphocytaire B
       rituximab : dosage optimal non déterminé ; habituellement 375 mg/m2 en perfusions hebdomadaires ; quelques améliorations cliniques et rémissions décrites.
Essais en cours
       RITUXVAS : essai randomisé ouvert ; vascularite réfractaire ; rituximab versus induction avec cyclophosphamide + azathioprine.
       RAVE (Rituximab for ANCA-associated vasculitis) : rituximab 375 mg/m2 IV hebdomadaire pendant 4 semaines versus cyclophosphamide PO 2 mg/kg/j dans les maladies à ANCA (Wegener : 75 % ; polyangéite : 25 %) : non infériorité de R sur l'ensemble de la population, supériorité sur les poussées sévères (2009).
La poursuite de l'essai à 18 mois a montré que les 4 semaines de rituximab suivies d'un placebo étaient aussi efficaces qu'un traitement immunosuppresseur conventionnel avec cyclophosphamide et azathioprine pendant 18 mois (Specks, 2013).
       RATTRAP (Infliximab versus rituximab in systemic necrotizing vasculitis)
       ciblage CD20 : ocrelizumab, epratuzumab, ofatumumab, hA-20, TRU-015, en cours de développement
  inhibition de l'activation des lymphocytes B
       ciblage CD22
       blocage des cytokines (B-cell activating factor) et de leurs récepteurs ; blocage de la co-stimulation

Réf :
Dörner T, Burmester GR. New approaches of B-cell-directed therapy: beyond rituximab. Curr Opin Rheumatol 2008;20:263-8
Golbin JM, Specks U. Targeting B lymphocytes as therapy for ANCA-associated vasculitis. Rheum Dis Clin North Am 2007;33:741-54
Specks U, Merkel PA, Seo P, Psiera R, Langford CA et al. Efficacy of remission-induction regimens for ANCA-assiciated vasculitis. N Eng J Med 2013;369:417-27

ciblage lymphocytaire T
  déplétion lymphocytaire T
       anti CD52 : alemtuzumab (Campath-1H) : testé dans les maladies de Wegener réfractaires aux traitements conventionnels pendant 6 mois ; effets adverses sévères avec décès ; déconseillé (Walsh, 2008).
       globuline anti-thymocytes (ATG) : testée dans la maladie de Wegener avec résistance ou intolérance au cyclophosphamide (essai SOLUTION : Antithymocyte globulin for refractory vasculitis ; Schmitt, 2004) ; pas d'effet clinique clair et effets adverses mortels.
       greffe de moelle osseuse (autologue ou hétérologue) : pas d'effet clinique.
  inhibition de l'activation des lymphocytes T
En cours
     ABAVAS (Abatacept in ANCA associated vasculitis) : inhibe la co-stimulation des lymphocytes T ; essai en traitement d'entretien

Réf :
Schmitt WH, Hagen EC, Neumann I, Nowack R, Flores-Suárez LF, et al; European Vasculitis Study Group. Treatment of refractory Wegener's granulomatosis with antithymocyte globulin (ATG): an open study in 15 patients. Kidney Int 2004;65:1440-8
Walsh M, Chaudhry A, Jayne D. Long-term follow-up of relapsing/refractory anti-neutrophil cytoplasm antibody associated vasculitis treated with the lymphocyte depleting antibody alemtuzumab (CAMPATH-1H). Ann Rheum Dis 2008 Sep;67(9):1322-7

immunosuppression lymphocytaire aspécifique
  mycophenolate modefil : effet clinique possible
     IMPROVE (International mycophenolate mofetil protocol to reduce outbeaks of vasculitis) : essai randomisé, ouvert, phase III, MMF versus azathioprine en traitement d'entretien ; moins efficace que l'azathioprine dans la maintenance de la rémission (Hiemstra, 2010).
En cours
     MYCYC (Clinical trial of mycophenolate versus cyclophosphamide in ANCA vasculitis) : essai randomisé, contrôlé, ouvert ; MMF versus cyclophosphamide pour l'induction
  leflunomide : peut être utile comme traitement d'entretien surtout lors d'atteintes rénales
  15-deoxyspergualine : alternative possible à la cyclophosphamide dans le traitement d'induction en absence de réponse au traitement standard (0.5mg/kg/j pendant 2-3 semaines jusqu'à 3000 GB/mm3 et reprise lorsque les GB > 4000/mm3, répété jusqu'à 6 cycles).

Réf :
Hiemstra TF, Walsh M, Mahr A, Savage CO, de Groot K, et al; European Vasculitis Study Group (EUVAS). Mycophenolate mofetil vs azathioprine for remission maintenance in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis: a randomized controlled trial. JAMA 2010;304:2381-8

inhibition des ANCA
  immunoglobulines intra-veineuses : inhibent l'interaction entre les ANCA et leur cible antigénique ; 2 g/kg sur 5 jours ; peuvent être utilisées dans les infections menaçant la vie et dans les vascularites actives lorsque les autres traitements immunosuppessuers sont contre-indiqués.
N'améliorent pas le résultat de la combinaison corticothérapie-immunosuppresseurs dans la maintenance de la rémission (Fortin, 2009).
  échanges plasmatiques : retirent les ANCA circulants ; peuvent être utiles dans les hémorragies alvéolaires diffuses (Klemmer, 2003) et lors de vascularites rénales sévères (essai MEPEX : Methylprednisolone versus plasma exchange ; Jayne, 2007).

Réf :
Fortin PM, Tejani AM, Bassett K, Musini VM. Intravenous immunoglobulin as adjuvant therapy for Wegener's granulomatosis. Cochrane Database Syst Rev 2009 Jul 8;(3):CD007057
Jayne DR, Gaskin G, Rasmussen N, Abramowicz D, Ferrario F, et al; European Vasculitis Study Group. Randomized trial of plasma exchange or high-dosage methylprednisolone as adjunctive therapy for severe renal vasculitis. J Am Soc Nephrol 2007;18:2180-8
Klemmer PJ, Chalermskulrat W, Reif MS, Hogan SL, Henke DC, Falk RJ. Plasmapheresis therapy for diffuse alveolar hemorrhage in patients with small-vessel vasculitis. Am J Kidney Dis 2003;42:1149-53

antibiotiques
basé sur l'hypothèse qu'une infection bactérienne chronique peut être le facteur déclenchant de la maladie de Wegener.
  co-trimoxazole : réduit le taux de rechutes en cas d'atteinte des voies aériennes supérieures (Stegeman, 1996).
En cours
       MUBIPAC : application nasale de mupirocine pour prévenir les rechutes

Réf :
Stegeman CA, Tervaert JW, de Jong PE, Kallenberg CG. Trimethoprim-sulfamethoxazole (co-trimoxazole) for the prevention of relapses of Wegener's granulomatosis. Dutch Co-Trimoxazole Wegener Study Group. N Engl J Med 1996;335:16-20


Mais tous ces résultats sont affaiblis par le fait qu'il manque des essais suffisamment larges, randomisés, en aveugle, contrôlés contre placebo avec un suivi au long cours.

Réf :
Guillevin L, Pagnoux C, Seror R, Mahr A, Mouthon L et al. The five-factor score revisited - Assessment of prognoses of systemic necrotizing vasculitides based on the French vasculitis study group (FVSG) cohort. Medicine 2011;90:19-27
Lee RW, D'Cruz DP. Novel therapies for anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Drugs 2008;68:747-70

Traitements non spécifiques
vaccination antigrippale et anti-pneumocoque
exercice quotidien voire réhabilitation
calcium-vitamine D selon la densité osseuse
trimethoprim-sulfamethoxazole : prophylaxie de Pneumocystis ; suppression du portage nasal de Staphyloccocus aureus

Conduite à tenir devant de nouveaux signes/symptômes ; envisager
exacerbation de la vascularite
infection : cause majeure de morbidité et de mortalité
maladie thrombo-embolique
toxicité médicamenteuse
autre maladie

Maladie de Horton

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