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Mécanismes de l'immunothérapie spécifique
et conséquences thérapeutiques futures

Créé le 11/12/2009 Auteur : G. Pauli (Mis à jour le 11/12/2009)
     
     

Généralités 
L’immunothérapie specifique (ITS) ou désensibilisation spécifique est un traitement introduit de façon empirique dès le début du 20ème siècle par  injections sous-cutanées d’extrait de pollen à des patients atteints de rhinite pollinique [1]. Par analogie avec la vaccination, le principe était d’administrer la substance responsable, l’allergène, à dose progressivement croissante, dans le but d’induire une tolérance. Depuis lors, ce traitement a été utilisé pour une grande variété d’allergies, incluant les allergies aux pollens, aux acariens, aux venins d’hyménoptères, à certains extraits d’animaux.
Les indications de l’ITS sont strictement réservées aux patients présentant une maladie allergique mettant en jeu les immunoglobulines E : rhinite et asthme saisonniers, rhinite et asthme perannuels induits par un allergène défini, manifestations anaphylactiques induites par des piqûres d’hyménoptères. Les manifestations allergiques alimentaires IgE-médiées bénéficient actuellement, dans le cadre de la recherche clinique, d’essais utilisant la technique sublinguale.
Deux progrès essentiels ont été réalisés au cours des dernières décennies :
évaluation objective de l’amélioration obtenue, par la réalisation de protocoles validés comprenant des groupes contrôles,
amélioration des extraits allergéniques utilisés, qui ont été purifiés et standardisés [2].
Cependant, ce n’est que récemment que des désensibilisations ont été menées en injectant des composants moléculaires définis auxquels les patients étaient sensibilisés [3, 4].
L’efficacité du traitement se manifeste par
une réduction des symptômes cliniques au niveau des organes cibles (conjonctives, nez, bronches), par
une diminution de la consommation médicamenteuse et par
une amélioration de la qualité de vie [5].
Notons cependant qu’il existe des « non-répondeurs » au traitement, chez lesquels l’ITS doit être arrêtée si aucune amélioration n’est obtenue après une année. En revanche, il a pu être démontré que lorsque l’ITS était efficace la rémission des symptômes pouvait se prolonger trois ans après l’arrêt du traitement [6].
La désensibilisation chez l’enfant peut aussi prévenir l’apparition de nouvelles sensibilisations et ceci jusqu’à 7 ans après l’arrêt des injections [7, 8].

La réaction inflammatoire allergique : les acteurs
Un grand nombre de protéines allergéniques inhalées sont éliminées des surfaces muqueuses respiratoires sans induire de réaction immunologique. Un certain pourcentage d’entre elles sont capturées localement par les cellules dendritiques immatures. Chez les sujets n’ayant pas de terrain allergique ces protéines allergéniques induisent un état de tolérance, alors que chez les sujets prédisposés aux réactions allergiques IgE dépendantes la présentation des protéines allergéniques va entraîner une différenciation des cellules lymphocytaires T vers des cellules Th2. Les cellules Th2 sont productrices de cytokines spécifiques incluant l’IL4, l’IL5, l’IL9 et l’IL13. Ces cytokines Th2 ont de multiples effets sur les cellules impliquées dans la réaction allergique : mastocytes, basophiles, éosinophiles.
Schématiquement :
- l’IL4 favorise la production par l’intermédiaire des cellules B d’IgE et d’IgG4, inhibe le développement des cellules T à polarité Th1, mais favorise celui des cellules T à polarité Th2.
- l’IL5 induit la différenciation des éosinophiles et leur développement.
- l’IL13 favorise également la production d’IgE et d’IgG4.
- l’IL9 favorise le développement et la croissance des mastocytes, basophiles et éosinophiles.

Les IgE se fixent aux récepteurs de haute affinité, FcSRI exprimés sur les basophiles et les mastocytes, et en cas de nouvelle exposition à l’allergène les IgE se liant à l’allergène induisent la dégranulation de ces cellules, la libération d’histamine et de leucotriènes, ce qui correspond à la phase précoce de la réaction allergique de type I.
Pallèlement en présence de l’allergène, les IgE se fixent sur les cellules B et les cellules présentatrices d’antigènes par l’intermédiaire de récepteurs de faible affinité présents  sur ces cellules.
Par ailleurs, l’activation des éosinophiles entraîne la production de protéines basiques toxiques pour les épithéliums, de leucotriènes en particulier C4, et est à l’origine de la phase tardive de la réaction allergique.

L’immunothérapie spécifique agit au niveau de la réponse humorale, au niveau de l’activation des cellules T, au niveau des cellules présentatrices d’allergènes, au niveau de l’activation des mastocytes et des basophiles [9 , 10].

Action sur la réponse humorale

Après une augmentation initiale des concentrations d’IgE spécifiques pendant le début d’une désensibilisation par injection à dose croissante, on assiste essentiellement à une disparition du pic des IgE spécifiques observé naturellement après l’exposition saisonnière pollinique [11]. Par contre, la désensibilisation spécifique s’accompagne d’une augmentation importante des taux d’IgG1 et d’IgG4 qui se maintient pendant l’administration de l’immunothérapie et diminue  après l’arrêt de celle-ci. Les IgG4 sont considérées comme des anticorps bloquants qui empêchent l’allergène de se lier aux IgE spécifiques fixées à la surface des cellules effectrices (mastocytes et basophiles), soit par une co-agrégation des récepteurs à IgE et à IgG, soit par compétition avec les IgE vis-à-vis de l’allergène, hypothèse plutôt retenue à l’heure actuelle. Cependant, la plupart des travaux publiés n’ont pas montré de corrélation entre les anticorps IgG bloquants et l’amélioration clinique. Une des interprétations est qu’en fait il faudrait doser la fraction d’IgG4 « fonctionnelle » plutôt que la concentration totale d’IgG4 [10,12]. Un autre effet des IgG induites par l’ITS est l’inhibition de la présentation IgE dépendante de l’allergène aux cellules présentatrices d’antigènes (essentiellement cellules dendritiques et lymphocytes B), diminuant ainsi la capacité de ces cellules à présenter l’allergène aux cellules T spécifiques ; in fine, les anticorps IgG pourraient avoir un rôle inhibiteur de l’activation par l’antigène des cellules effectrices, ainsi qu’un rôle suppresseur dans l’activation IgE médiée des cellules T.
Ceci est illustré dans le schéma ci-dessous.

 

 

Inhibition de l’histaminolibération IgE dépendante par la fraction « fonctionnelle »

IgG / IgG4

 

 

 

Inhibition de la présentation de l’allergène, via les IgE, aux CPA (cellules dendritiques et B lymphocytes).
à Inhibition de la stimulation T spécifique et rupture de la cascade de libération des cytokines Th2.

Action sur l’activation des T lymphocytes

Il a été démontré au cours des dix dernières années que chez le sujet normal et le sujet allergique il existait des cellules lymphocytaires Th1, Th2 et des cellules régulatrices Tr produisant de l’IL10. La sous-population Tr des T lymphocytes exprime les récepteurs CD4, CD25 ainsi que le facteur de transcription Foxp3, et joue un rôle essentiel dans l’induction et le maintien de la tolérance. Après stimulation allergénique on observe chez l’allergique que les cellules Th2 secrétant de l’IL4 sont prédominantes, alors que chez le sujet sain les cellules Tr sont majoritaires [13]. Au cours de l’ITS on observe une augmentation des cellules Tr secrétant de l’IL10. Ceci a pu être démontré au cours de désensibilisations au venin et aux pollens de graminées [14]. L’augmentation de l’IL10 apparaît très précocement au cours de la désensibilisation et a des conséquences sur la réponse humorale en favorisant une importante augmentation des IgG4 [15].

La désensibilisaton sublinguale est une alternative à l’ITS par injection sous-cutanée et sa bonne tolérance explique que ses indications se soient largement étendues ces dernières années. Il y a relativement peu d’études concernant son mécanisme d’action. Dans l’allergie au pollen de bouleau, Bohle et coll. [16] ont détecté une augmentation des cellules Tr, une augmentation de l’expression du gène de l’IL10 et de Foxp3 dès la quatrième semaine de traitement, et une diminution de la réponse proliférative à l’allergène. L’augmentation des IgG4 est moindre que dans l’ITS sous-cutanée et varie en fonction de la dose utilisée dans l’immunothérapie sublinguale [17]. Les mécanismes semblent donc être identiques pour les deux voies d’administration ; il a été suggéré récemment que certains sites intra-buccaux (région vestibulaire) seraient plus favorables pour l’induction d’une tolérance [18].

Stratégies de l’immunothérapie du futur
Les essais cliniques publiés ces dernières années dans les revues spécialisées ont permis d’apporter la preuve de l’efficacité de concepts très novateurs.
Pour la voie injectable, l’efficacité de la désensibilisation effectuée avec des allergènes recombinants [3, 4] autorise dès à présent des essais à grande échelle et permet d’entrevoir pour le futur l’utilisation d’allergènes recombinants qui éviteront les problèmes de purification et de standardisation des extraits allergéniques actuels. Par contre, l’emploi de molécules hypoallergéniques prometteurs sur le plan expérimental n’a pas donné les résultats escomptés lors d’un essai clinique [19]. De même, l’association d’un allergène majeur de l’ambrosia à une séquence nucléotidique immunostimulatrice permettant théoriquement une réduction du nombre d’injections, s’est révélée être un échec dans une étude multicentrique comprenant un nombre élevé de patients, ce qui a conduit à l’arrêt de l’essai (essai Tolamba de Dynavax).

Des alternatives à l’administration sous-cutanée ont également été validées. Ainsi, pour la voie sublinguale des essais randomisés de grande envergure ont montré pour le pollen de graminées qu’il y avait une relation dose-réponse [20]. Il faut souligner cependant que les doses d’allergène nécessaires a un traitement efficace par voie sublinguale sont 20 fois plus élevées que dans la désensibilisation injectable [21].
Par contre, l’injection de l’allergène directement dans le ganglion inguinal permet d’avoir une protection de l’anaphylaxie aux hyménoptères avec trois injections de 10 µg d’extrait de venin, alors qu’un traitement par voie injectable nécessite une cinquantaine d’injections à 100 µg [22]. Cette étude préliminaire effectuée chez un petit nombre de patients a été confirmée récemment dans l’allergie au pollen de graminées chez 54 sujets, et a conduit à une réduction du traitement de 3 ans à 8 semaines avec une efficacité comparable à la voie injectable [23].
Dans le but d’améliorer la désensibilisation en augmentant la réponse immunitaire tout en évitant les effets secondaires, de nouveaux adjuvants ont été proposés : le but est de réorienter la réponse immunitaire vers une réponse Th1 ; c’est ainsi que des lipopolysaccharides extraits de parois bactériennes ont été utilisés [24]. Dans le même esprit, une présentation facilitée de l’allergène aux antigènes HLA de classe II peut également conduire à une sécrétion importante de cytokines de type Th1 et d’IL10 [25], et des essais réalisés sur un modèle de souris allergiques se sont montrés prometteurs avec l’allergène majeur du chat Fel d 1 [26]. Pour le même allergène Fel d 1, une combinaison à des particules virales rendant le vaccin fortement immunogène a permis de supprimer les réactions IgE dépendantes dans un modèle animal [27].

En conclusion, la désensibilisation spécifique, seul traitement véritablement curatif de l’allergie, fait l’objet de nombreuses recherches à l’ère de la biologie moléculaire. La compréhension de ses mécanismes a beaucoup progressé au cours des 20 dernières années, mais le clinicien ne dispose toujours pas de biomarqueurs lui permettant de confirmer son efficacité ou d’expliquer son échec dans les cas individuels. C’est dire que seuls les essais cliniques bien conduits permettront dans le futur de confirmer la validité de nouveaux traitements issus de la recherche expérimentale. Il est important également de confirmer par des études de phase III les résultats obtenus avec les désensibilisations aux allergènes recombinants, cette voie nouvelle faisant sortir l’allergologie et ses traitements de longues années d’immobilisme.

Réf :
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3/ Jutel M, Jaeger L, Suck R, Meyer H, Fiebig H, Cromwell O. Allergen-specific immunotherapy with recombinant grass pollen allergens. J Allergy Clin Immunol 2005; 116:608-13
4/ Pauli G, Larsen TH, Rak S et al. Efficacy of recombinant birch pollen vaccines for the treatment of birch-allergic rhinoconjunctivitis. J Allergy Clin Immunol 2008; 122:951-60
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