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Fibrose pulmonaire idiopathique
Pneumonie interstitielle usuelle

Créé le 04/05/2001 Auteur : A. Taytard (Mis à jour le 17/09/2014)
Révisé le 02/01/2003 A. Tazi  
     
 
Malades de 50 à 70 ans
Incidence : 7/105 pour les femmes ; 10/105 pour les hommes ; augmente dans l'ensemble de la population (doublement en 10 ans au Royaume Uni ; Gribbin, 2006) et avec l'âge
Médiane de survie : 3-4 ans après le diagnostic (Gribbin, 2006) mais avec de grandes variations (de quelques mois à plus de 10 ans)
Principale cause de mortalité : exacerbations
Autres causes de mortalité : cardio-vasculaire ; embolie pulmonaire
Facteurs de risque : tabac ; exposition aux poussière métalliques et de bois ; pas de preuve pour les infections et le reflux gastro-oeosphagien ; quelques formes famililales ont été rapportées
Biopsie / Physiopathologie
 
 
  Fibroses pulmonaires primitives
    
Rappel : Critères diagnostiques (ATS/ERS - 2000) en l'absence de biopsie chirurgicale
a - majeurs (4 sur 4)

Exclusion d'autre causes connues de pneumopathies interstitielles : médicaments, expositions environnementales, connectivites

EFR : syndrome restrictif et détérioration des échanges gazeux

Imagerie : tomodensitométrie haute résolution : réticulations des 2 bases avec image en "verre dépoli" limitée (< 30% du poumon) ; prédominance basale et sous-pleurale ; "rayon de miel" ; bronchectasies par traction

Pas d'autre diagnostic évocable à partir de la biopsie transbronchique ou du lavage bronchiolo-alvéolaire
b - mineurs (3 sur 4)
Age > 50 ans
Apparition insidieuse d'une dyspnée d'effort inexpliquée
Durée de la maladie > 3 mois
Râles crépitants ou "velcro" inspiratoires des 2 bases
La présence de tous les critères majeurs et d'au moins 3 critères mineurs rend le diagnostic très vraisemblable
Ces critères ont été éliminés dans le dernier consensus 2011.
    
Critères diagnostiques (ATS/ERS/JRS/ALAT - 2011)
Exclusion d'autre causes connues de pneumopathies interstitielles : expositions environnementales (domestiques ou professionnelles), connectivites, médicaments
Imagerie : tomodensitométrie haute résolution : image de pneumopathie interstitielle usuelle chez les patients non soumis à une biopsie pulmonaire chirurgicale
4 critères : prédominance sous-pleurale et basale ; réticulations ; rayons de miel avec ou sans bronchectasies de traction ; absence d'autres critères (prédominance supérieure ou moyenne, péri-broncho-vasculaire ; verre dépoli prédominant ; nombreux micro-nodules ; images kystiques ; aspect en mosaïque diffus ; condensations segmentaires)
Combinaisons spécifiques d'images de tomodensitométrie haute résolution et de biopsie pulmonaire chez les sujets avec biopsie pulmonaire
Ces derniers critères mettent l'accent sur la nécessaire discussion multidisciplinaire entre pneumologues, radiologues et anatomo-pathologistes.
   
Evolution
Maladie pulmonaire mortelle : médiane de survie 2-3 ans

Dégradation progressive de la fonction respiratoire sur des années; quelques patients restent stables ou, à l'inverse, se dégradent rapidement

Quelques patients ont des épisodes d'aggravation aiguë sur un fond stable

La progression se manifeste par : aggravation des symptômes respiratoires, dégradation des tests fonctionnels, progression de la fibrose en imagerie

Co-morbidités cliniques ou infra-cliniques (hypetension artérielle pulmonaire, reflux gastro-oesophagien, apnées obstructives du sommeil, obésité, emphysème) dont l'impact sur le devenir des patients est incertain.

   
Critères pronostiques favorables
Plus jeune âge : < 50 ans (rare)
Sexe féminin
Période symptomatique plus courte (< 1 an) avec moins de dyspnée et une fonction respiratoire relativement préservée
Image en "verre dépoli" et opacités réticulaires en tomodensitométrie haute résolution
Lymphocytose au LBA (20-25 %) (discuté aujourd'hui ; sans doute liée à des pneumonies interstitielles non spécifiques)
Amélioration ou stabilité 3 à 6 mois après corticothérapie
 
Critères de mauvais pronostic
Bilan initial
  Importance de la dyspnée
  TLCO < 40 % de la théorique
  Désaturation < 88 % au test de marche de 6 min
  Importance des images en rayon de miel
  Hypertension artérielle pulmonaire
   
Suivi
  Aggravation de la dyspnée
  Baisse de la CVF ≥ 10 % de la théorique
  Baisse de la TLCO ≥ 15 % de la théorique
  Aggravation de la fibrose à l'imagerie
   
Critères d'exacerbation aiguë
  survient chez une petite minorité de patients
aggravation de la dyspnée ou de la toux dans les 30 derniers jours
nouvelles opacités en verre dépoli ou condensation à l'imagerie
un des critères suivants
- baisse 10 % de la CVF
- baisse 10 mm Hg de la PaO2
- baisse 5 % de la saturation en oxygène
bactériologie respiratoire négative
pas d'embolie pulmonaire, d'insuffisance cardiaque ou de pneumothorax à l'origine de l'aggravation
  Le pronostic des exacerbations est mauvais avec une mortalité de 60 à 100 %.
  
 
Examens complémentaires
TDM coupes millimétriques : indispensable ; souvent suffisante pour porter le diagnostic
Lavage bronchiolo-alvéolaire : pas d'intérêt sauf pour exclure certains diagnotics différentiels : PNPT d'hypersensibilité (lymphocytose > 40 %)
Biopsie pulmonaire
- trans-bronchique : le plus souvent inutile dans l'évaluation de ces patients
- vidéo-chirurgicale : discussion multidisciplinaire
Bilan sérologique : à prescrire : facteur rhumatoïde, anti-peptide cyclique citruliné (anticorps anti-CCP ; la citullination se fait dans le poumon et la fumée de tabac pourrait jouer un rôle), anticorps anti-nucléaires (titre et type)
Il existe des sujets (surtout des femmes, anciennes fumeuses) présentant des atteintes bronchiques et/ou interstitielles pulmonaires, qui ont des taux élevés d'Ac anti-CCP sans manifestation rhumatologique ; il est possible qu'elles présentent un stade pré-polyarthrite rhumatoïde et doivent être surveillées plua attentivement Fischer, 2012).
Le RGO devant être traité même lorsqu'il est asymptomatique, doit être recherché systématiquement
Exploration fonctionnelle respiratoire et évaluation des besoins en oxygène au repos, à l'exercice et la nuit
Enquête génétique : lorsqu'il existe plusieurs cas dans une famille ou que le malade est jeune (< 50 ans) ; touche environ 5 % des patients
   
Traitement
Le traitement d'un malade atteint de fibrose pulmonaire repose sur 3 piliers
la maladie, qui nécessite de distinguer
 

une fibrose stable pour laquelle aucun traitement n’est nécessaire
une lésion qui progresse, mais à predominance fibreuse, pour laquelle un traitement minimal au long cours peut retarder la progression
une lésion avec inflammation prédominante qui justifie un traitement maximal

le malade et ses symptômes : toux, dyspnée ; contexte psycho-social (anxiété, dépression)
l'éducation, et la prise en charge du malade par lui-même
   

Les objectifs de soins varieront en fonction de l'âge du patient, de ses co-morbidités, de ses souhaits et changeront en fonction du temps.
En général le traitement de la maladie perd de sa prédominance et le traitement symptomatique devient plus important au fur et à mesure que la maladie progresse.

   
Aucun traitement pharmacologique n'a fait la preuve de son efficacité sur l'évolution de la maladie (ce qui montre l'importance d'un diagnostic positif aussi sûr que possible) ; il est donc important de toujours penser aux essais thérapeutiques en cours.
   
Corticothérapie 
 
Peu de preuves de l'efficacité de ce traitement en terme de survie
Peut être utile en cas de toux invalidante
A posologie élevée en cas d'exacerbation
 

 

Cyclophosphamide 
 
2mg/kg/j (sans dépasser 150mg/j) ; débuter  25-50mg/j et augmenter de 25mg toutes les 1 à 2 semaines jusqu'à la dose maximale
 
 
Azathioprine
 

2-3mg/kg/j (sans dépasser 150mg/j) ; débuter  25-50mg/j et augmenter de 25mg toutes les 1 à 2 semaines jusqu'à la dose maximale ; une surveillance hématologique attentive est nécessaire ; peu de preuves de l'efficacité de ce traitement en monothérapie.

   
Pirfenidone (esbrietâ)
 
Peut être utilisé dans les fibroses idiopathiques légères à modérées : CVF ≥ 50 % et TLCO ≥ 35 %.
Sur un an, il ralentit le déclin de la CVF d'environ 200 mL, de la tolérance à l'exercice de quelques dizaines de mètres, de la survie d'environ 50 % par rapport à un placebo ; on n'observe pas de différence pour la dyspnée (King, 2014).
La posologie est augmentée de 1 x 3 gel/j à 3 x 3 gel/j par paliers d'une semaine, à prendre au cours du repas en excluant la prise simultanée de jus de pamplemousse.
Il doit être prescrit dans le cadre des médicaments d'exception.
Sevrage tabagique pendant le traitement ; le tabagisme augmente l'activité des enzymes responsbles du métabolisme de la pirfénidone.
Eviter l'oméprazole qui peut modifier la pharmacocinétique de la pirfénidone.
Les effets secondaires principaux sont
une augmentation des transaminases : A surveiller attentivement en début de traitement ; arrêt défnitif du traitement si > 5 N (normale du laboratoire)
une photosensibilisation
   
L'association corticoïdes + immunomodulateurs n'est pas recommandée
 
N-acétyl-cystéine : non recommandée en monothérapie
La poursuite du bras acétylcystéine de l'essai PANTHER (cf infra) a confirmé l'inefficacité de ce médicament dans cette indication (The idiopathic pulmonary fibrosis clinical research network, 2014).
 
L'association corticoïdes + immunomodulateurs + acétyl-cystéine n'est pas recommandée.
Les malades atteints de fibrose pulmonaire idiopathique recevant cette tri-thérapie ont des résultats plus mauvais que ceux recevant un placebo (Essai PANTHER-IPF (Prednisone, Azathioprine, and N-acetylcysteine: A Study that Evaluates Response in Idiopathic Pulmonary Fibrosis) comparant la tri-thérapie à un placebo).
La mortalité est plus élevée (11 % versus 1 %), avec plus d’hospitalisations (29 % versus 8 %) et plus d’effets secondaires sévères (31 % versus 9 %) sans différence dans l’évolution fonctionnelle.
Ce bras de l’essai a donc été arrêté.
NIH news 21/10/2011
 
Colchicine, cyclosporine A, interféron-g, bosentan, macitentan, ambrisentan, anti-TNF (etanercept), sildenafil, imatinib (Glyvecâ) ne sont pas recommandés
   
Thalidomide : Elle semble améliorer la toux souvent gênante chez ces malades (Horton, 2012)
   
Un inhibiteur de la tyrosine kinase en cours de développement, le BIBF 1120 (Nintedanib) (cibles : PDGFR, VEGFR, FGFR), semble ralentir le déclin de la fonction respiratoire (environ 100 mL sur un an) sans réduire le délai jusqu'à la première exacerbation, à 150 mg x 2/j per os (Richeldi, 2011 ; 2014), chez des patients avec une CVF entre 60 et 100 %, et sous corticothérapie systémique pour les 2/3 d'entre eux ; l'effet secondaire principal est la diarrhée.
   
Critères de réponse favorable au traitement (au moins 2 des critères suivants)
 
Diminution des symptômes
 
Amélioration radiologique
 

Au moins 2 paramètres fonctionnels améliorés (amélioration > 10 % de la CPT ou de la CVF ; > 15 % du transfert du CO ; > 4 % ou normalisation de la saturation ; > 4mmHg de la PaO2)

Si critères de réponse favorable poursuite du traitement
 

Mais aussi
  traitement des complications
    oxygénothérapie, ce qui nécessite la surveillance attentive et la correction d’une hypoxémie chronique et des désaturations nocturnes

    traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire, qui doit être diagnostiquée le plus précocément possible, initile chez la plupart des patients ; être très vigilant devant une hypertension artérielle pulmonaire qui paraitrait disproportionnée comparée aux lésions rapportées à la fibrose

  traitement des co-morbidités
    reflux qui doit être envisagé devant une toux persistante ; il doit être traité même lorsqu'il est asymptomatique
    maladie coronarienne
    diabète
    troubles du sommeil
    embolie pulmonaire
  réhabilitation pulmonaire
  envisager la greffe pulmonaire

Dans les exacerbations aiguës,
la corticothérapie devrait être prescrite chez la plupart des patients,
la mortalité hospitalière paraît plus basse chez les malades recevant de l'héparine. La survie dans ces episodes est étroitement liée à la réduction des D-dimères due au traitement ; un traitement par héparine est donc une stratégie raisonnable dans ces situations.

  Prévention
vaccinations anti-grippale, anti-pneumococcique
sevrage tabagique

  Surveillance
régulière pour
   suivre l'évolution,
   réévaluer la situation et re-définir les objectifs,
   revoir l'équilibre traitements de la maladie-traitements symptomatiques,
   renforcer l'éducation et approfondir la prise en charge du mpalade par lui-même

Ces malades peuvent être pris en charge dans le cadre de l'ALD (affection de longue durée) 30.

 
Maladies pulmonaires infiltratives diffuses - Fibrose pulmonaire - Traitements
 
Cas particulier : syndrome fibrose pulmonaire-emphysème
 

Réf :
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