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Défenses anti-infectieuses de l'appareil respiratoire
(Infections à virus et bactéries)

Créé le 08/07/2003 Auteur : O. Join-Lambert (Mis à jour le 20/02/2005)
     
     

INSERM U570 et Service de Microbiologie, Faculté de Médecine Necker-Enfants Malades

Les poumons représentent la plus grande surface épithéliale de l'organisme exposée au milieu extérieur. Lors de la respiration, les voies aériennes et les alvéoles pulmonaires sont en permanence en contact avec une multitude de particules et de microorganismes véhiculés par le flux aérien et parfois déposés à la surface de l'arbre trachéo-bronchique. 
À la différence d'autres surfaces épithéliales comme la peau ou le tube digestif, les alvéoles sont stériles. 
Ce phénomène résulte d'un système complexe de défenses particulièrement efficace. Il s'agit, d'une part de caractéristiques anatomiques des voies respiratoires et d'autre part du système de défense 
inné, qui préexiste à toute exposition aux agents infectieux 
acquis, spécifique, humoral ou à médiation cellulaire.

I Mécanismes de défense innée

Le système de défense inné est à la fois la « muraille, la sentinelle, le système d'alerte et l'artillerie lourde » dont l'organisme dispose pour gérer immédiatement toute exposition à un microorganisme, permettant lorsque cela est nécessaire de déclencher une réponse de l'hôte : réponse inflammatoire non spécifique et induction d'une immunité acquise.

D'une manière schématique, on peut dire que 
l'effet «muraille» est le fruit des systèmes d'exclusion pulmonaires ;
l'effet «sentinelle-alerte» est réalisé par les macrophages ;
l'effet «artillerie lourde» est sous la dépendance des cellules recrutées en cas d'infection : polynucléaires neutrophiles (PNN) et monocytes/macrophages
Les macrophages et les cellules dendritiques sont des cellules présentatrices d'antigène qui jouent également un rôle initiateur de la réponse immune acquise.

I 1 Mécanismes d'exclusion du système respiratoire 

Le premier système de défense anti-infectieuse pulmonaire est le système d'exclusion qui a pour but d'empêcher l'adhésion et la colonisation de l'épithélium respiratoire par les agents pathogènes. 
Ce système comporte tout d'abord l'escalator muco-ciliaire trachéo-bronchique qui est présent de la trachée aux bronchioles respiratoires (1) et les IgA secrétoires (2). Le mucus piège les particules inhalées de plus de 5µm de diamètre qui se déposent sur les parois trachéo-bronchiques. Ces particules sont ensuite transportées activement par le battement des cils vers le carrefour oro-pharyngé où elles sont dégluties. Les particules de moins de 5 µm de diamètre peuvent atteindre les alvéoles. À ce niveau, les macrophages et de nombreuses molécules à activité antibiotique secrétées par les cellules épithéliales alvéolaires et bronchiques (tableau 1) jouent un rôle important dans l'exclusion des microorganismes (3).

Citons en particulier les peptides antimicrobiens (défensines et cathélicidines) (3, 4, 5) qui sont des petits peptides cationiques à activité non enzymatique, et les protéines du surfactant SPA et SPD (collectines) (6) qui ont la capacité de se lier aux structures glycoconjuguées de la paroi des bactéries et de certains virus, aboutissant à leur neutralisation ou leur opsonisation. L'étude des peptides antimicrobiens est une voie de recherche qui devrait permettre de découvrir des déficits immunitaires méconnus et de développer de nouvelles thérapeutiques anti-infectieuses.

Tableau 1. Molécules à activité antimicrobienne présentes dans l’arbre respiratoire (2-6)

Molécules

Cible/mode d’action

Origine

Polypeptides anti-microbiens

Lysozyme

Paroi bactérienne : lyse du peptidoglycane

Épithélium, PNN, Monocytes

Lactoferrine

Transferrine

Captation du fer
Activité bactéricide propre
Captation du fer

Épithélium, et PNN

Source extra pulmonaire

Phospholipase A2 et Bacterial permeability-inducing protein (BPI)

Lyse des phospholipides membranaires

Épithélium, PNN

PNN

Secretory leucoprotease inhibitor (SLPI)

Activité modeste, Gram + et Gram -

Épithélium, MP

Défensines et cathélicidines (LL-37)

Destruction de la membrane cytoplasmique des bactéries, des levures, des champignons et des virus enveloppés

PNN

Épithélium

Collectines
Surfactant protein A et D , (SP-A, SP-D)

Opsonisation*
Phagocytose
Burst oxydatif des PNN
Modulation de la production de cytokines

Pneumocytes de type II

Autres protéines à activité anti-microbienne

IgA
IgG

Neutralisation des toxines et des virus
Neutralisation
Opsonisation bactérienne,
Phagocytose
Activation du complément

Lymphocytes B et plasmocytes

Complément

Opsonisation
Lyse des membranes bactériennes et des levures par formation du complexe d’attaque membranaire
Phagocytose
Chémotactisme des PNN

MP
Pneumocytes de type II
fibroblastes

Fibronectine

Opsonisation
Phagocytose
Inhibition de l’adhérence bactérienne
Chémotactisme des PNN
Production de cytokines

MP
Fibroblastes
Cellules épithéliales

PNN : PNN ; MP : macrophage. *Les opsonines " identifient " les agents pathogènes pour qu’ils soient reconnus par le système du complément et par les cellules phagocytaires.

I 2 Les macrophages alvéolaires : les gardiens de la barrière air-sang.

Les macrophages alvéolaires représentent plus de 90% des cellules intra-alvéolaires chez le sujet sain. Ils jouent un rôle primordial dans les défenses anti-infectieuses grâce à leurs activités de phagocytose, la synthèse de peptides antimicrobiens, et leur capacité de reconnaître les agents infectieux induisant la synthèse de signaux activateurs de l'immunité innée et acquise (7). Ainsi, grâce à ses fonctions diverses, le macrophage est en quelque sorte le «chef d'orchestre» des défenses pulmonaires anti-infectieuses. On peut considérer que les macrophages peuvent avoir deux types de comportements en cas d'agression par des agents infectieux (8) :
l'inoculum est faible ou l'agent infectieux peu virulent : la phagocytose des macrophages suffit à contrôler l'infection. Ce phénomène survient sans déclencher de réaction inflammatoire, soulignant le fait que le milieu alvéolaire est physiologiquement contrôlé par un ensemble de signaux immunosuppresseurs qui prévient la survenue d'une réaction inflammatoire inappropriée pouvant s'avérer dommageable à la qualité des échanges gazeux en cas d'inhalation de particules non pathogènes. Ces signaux immunosuppresseurs sont encore mal connus et résultent en particulier de l'action des lipides du surfactant (6).
l'inoculum est plus important ou l'agent infectieux possède des facteurs de virulence lui permettant d'échapper aux systèmes d'exclusion et à la bactériolyse (bactéries capsulées, mécanisme de survie intracellulaire comme chez les mycobactéries et les légionelles, virus…) : les macrophages synthétisent immédiatement des «signaux de détresse» permettant de mettre en jeu et d'activer d'autres populations cellulaires de l'immunité innée.
Ces signaux intercellulaires sont les cytokines de la phase aiguë de l'inflammation (TNF-alpha, IL1-b, IL6…), les chémokines (IL8) et les métabolites de l'acide arachidonique (leucotriènes B4) qui initient la réponse inflammatoire et recrutent les PNN et les monocytes/macrophages. Le TNF alpha et l'IL1-b favorisent également le recrutement des PNN en augmentant l'expression des molécules d'adhésion à la surface des cellules endothéliales, permettant le rolling puis l'adhésion ferme de ces phagocytes professionnels (P- et E-sélectine, ICAM-1 respectivement) à la paroi des vaisseaux pulmonaires (9).

I 3 Système de reconnaissance inné des agents infectieux

Les macrophages alvéolaires sont donc capables de reconnaître un agent infectieux comme étranger, cette reconnaissance aboutissant à sa phagocytose et dans certains cas à l'initiation d'une réponse inflammatoire.

« Pattern recognition receptors » (PRR) et « pathogen associated molecular patterns » (PAMP).

Reconnaître un agent infectieux sans l'avoir jamais rencontré est une caractéristique fondamentale du système de défense inné. Cette fonction essentielle de l'immunité innée repose sur l'existence d'un ensemble de récepteurs regroupés sous l'appellation de «PRR» pour pattern recognition receptors. Les PRR sont synthétisés de manière constitutive et caractérisés par leur capacité de reconnaître des «molécules-signature» des agents pathogènes, appelées PAMP pour pathogen associated molecular patterns (10). Citons par exemple le LPS des bactéries à Gram négatif, le peptidoglycane de la paroi bactérienne, l'ADN bactérien, l'ARN double brin de certains virus (tableau 2). Ces molécules signent le «non-soi infectieux» et sont par définition absentes des cellules de l'hôte. À la différence des antigènes reconnus par l'immunité spécifique acquise, les PAMP ne sont pas spécifiques d'une espèce ou d'un genre de microorganisme (10, 11).

En fonction de leur mode d'action, les PRR peuvent être classés en trois groupes : 
PRR sécrétés qui neutralisent les agents pathogènes par activation du complément ou facilitation de la phagocytose, 
PRR membranaires des macrophages, médiateurs de la phagocytose, 
PRR qui induisent un signal intracellulaire (PRR de transduction), en particulier les Toll-like récepteurs (tableau 2).

Tableau 2. PRR et PAMP du système de défense anti-infectieuse pulmonaire (10,11,16,17)

PRR

Protéine, domaine d’activité biologique ou famille

Ligands (PAMP)

Fonction

PRR secrétés (opsonines)

Mannan binding protein


CRP, SAP


LPS binding protein (LBP)

Lectine de type C



Pentraxines


Protéine de transfert lipidique

Résidu mannose terminal




Phosphorylchloline bactérienne

LPS

Activation du complément (voie des lectines)



Opsonisation, activation de la voie classique du complément
Reconnaissance du LPS

PRR membranaires des macrophages médiateurs de l’endocytose

CD14
Récepteur du mannose
Scavenger récepteur

MARCO

Toll-like récepteurs

Leucin rich repeats
Lectine de type C
Domaine riche en cystéine

 

Domaine riche en cystéine

Leucin rich repeats

LPS, peptidoglycane
Résidus mannose
LPS, ADN double brin, Polymères anioniques LDL


Paroi bactérienne

variés

Corécepteur des TLR
Phagocytose
Phagocytose, clearance du LPS, métabolisme des lipides
Phagocytose

Transduction de signaux intracellulaires

PRR membranaires engendrant un signal intracellulaire (voir aussi tableau 3)

PKR

 

 

NOD

Toll-like récepteurs

Dom. ARN double brin (virus)
Dom. protéine kinase

 

Leucin rich repeats, domaine de liaison aux nucléotides, domaine de recrutement des caspases (CARD)

Leucin rich repeats

ARN double brin

 

 

NOD1 et NOD2 : LPS


variés

Activation de Nf-kB et des MAP kinases, induction de l’apoptose des cellules infectées par les virus
Activation de Nf-kB
Induction de l’apoptose

Transduction de signaux intracellulaires (activation de Nf-kB

PRR : pattern recognition receptor, PAMP : pathogen associated molecular pattern. CRP : protéine C réactive, ,LDL : lipoprotéine de basse densité, dom : domaine, LRR : régions riches en résidus leucine, MARCO : macrophage receptor with collagenous structure, NOD : nucleotide binding oligomerisation domain, SAP : serum amyloid protein, PKR : ARN double brin protéine kinase activée.

Les Toll-like récepteurs

Le premier récepteur transmembranaire de transduction (récepteur Toll) a été découvert en 1988 chez la drosophile (12). Ce PRR joue un rôle primordial dans le développement dorso-ventral de cet insecte, mais également dans ses défenses immunitaires innées anti-fungiques en raison de son implication dans la synthèse de la drosomycine (13). La résistance aux bactéries à Gram négatif qui dépend de la synthèse de la diptéricyne chez la drosophile est contrôlée par un autre système (14), soulignant un aspect important de la régulation du système de l'immunité innée par les récepteurs membranaires de ce type : sa capacité à différencier grossièrement les microorganismes et à induire une réponse innée adaptée.

Par la suite, des récepteurs semblables ont été découverts chez l'homme, les Toll-like-récepteurs (TLR, tableau 3) (15). Les TLR sont des récepteurs trans-membranaires qui comportent un domaine extracellulaire (le récepteur) et un domaine intracellulaire dont le rôle est la transduction d'un signal à la cellule lors de la fixation d'un ligand à la partie extracellulaire du TLR.

Tableau 3. Reconnaissance des PAMP par les principaux Toll- like récepteurs* (10,11,16,17)

TLR

Molécule reconnue

Agents pathogènes

TLR2*

Peptidoglycane et
Acide lipoteichoique
Lipoarabinomannane et
peptides de paroi
GPI anchor protein
Protein Tc52
OspA
Dipalmitol lipoprotein 2

Bactéries
Mycobactéries
Trypanosoma cruzii
Spirochetes (Borrelia burgdorferi)
Mycoplasma sp.

TLR 3

ARN double brin

Virus

TLR4

LPS
inconnue
Protéine de fusion
Capsule

Bactéries Gram -
Candida albicans
VRS
Cryptococcus neoformans
Aspergillus fumigatus

TLR 5

Flagelline 

Bactéries flagellées

TLR7 et 8

Imidazoquinolines

Défense anti virale probable

TLR 9

ADN bactérien : dinucléotides poly cystéine guanine (CpG) hypo-méthylés

Bactéries

TLR 10

inconnu

inconnu

* Certains TLR reconnaissent leur ligand en association avec d'autres TLR, ce qui augmente le répertoire de spécificité de ligands. En particulier, la reconnaissance des PAMP par le TLR2 nécessite une hétérodimérisation avec le TLR1 ou le TLR6 (Janeway, Annu Rev Immunol, 2002).
PAMP : pathogen associated molecular patterns, LPS : lipopolysaccharide, VRS : virus respiratoire synsytial, TLR: toll like récepteur.

Les TLR diffèrent des récepteurs spécifiques de l'immunité acquise par trois caractéristiques fondamentales : ils sont exprimés à la surface de nombreux types cellulaires, leur expression n'est pas clonale et ils ont toujours la même architecture moléculaire. Enfin, la reconnaissance d'un PAMP par les TLR, comme par exemple celle du LPS par le TLR4 (tableau 4), induit un signal aboutissant à une activité effectrice immédiate de la cellule. Cette réponse cellulaire est dans la plupart des cas médiée par l'activation du facteur de transcription nucléaire NF-kB. Ce facteur de transcription régule la synthèse inductible de nombreuses cytokines impliquées dans l'immunité innée ainsi que dans la mise en jeu de signaux capables d'initier une immunité acquise (16).

NDLR : on a décit plus récemment des PRR cytosoliques :
NOD (nucleotide-binding oligomerization domain)-like receptors (famille NLRs : 22 membres chez l'homme)
RIG (retinoic acid inducible gene)-I-like receptors (famille RLRs)
DNA sensors
Les PRRs peuvent être activés par des molécules endogènes, habituellement intra-cellulaires, relachées après lésion cellulaire ("danger-associated molecular patterns" : DAMPs) ; on considère que les agents toxiques inhalés, le stress oxydatif, les infections, les produits de nécrose cellulaire, l'hypoxie, l'hypercapnie, l'hypoperfusion locale peuvent conduire à la libération de DAMPs dans les BPCO.
Réf :
Opitz B, van Laak V, Eitel J, Suttorp N. Innate immune recognition in infectious and non infectious diseses of the lung. Am J Respir Crit Care Med 2010;181:1296-309

Tableau 4. Cytokines précoces impliquées dans la réaction inflammatoire (9-21,22)

Cytokine

Induction de synthèse

Production

Récepteurs

Signaux induits

Cytokines précoces
TNF-alpha


IL1 bêta



IL-6


LPS, bacteries, Pneumocystis

LPS,
Protéine A
(S. aureus)


Mono-Mp


Variées



Variée


Protéine p75 et p55

IL1-R



IL6-R


Synthèse de chémokines CXC (PNN), expression des molécules d’adhésion vasculaires
Amplification de la réponse au LPS, PNN (migration), système nerveux central (fièvre)


Avec l’IL-1, synthèse des protéines de la phase aiguë de l’inflammation par les hépatocytes (CRP…)

Chémokines

CXC chémokines
IL8 (CXCL8)
GRO-alpha

 

CC chémokines
Rantes (CCL5)
MIP-1alpha (CCL3)
MIP-1 bêta (CCL4)
MCP-1 (CCL2)

 

E. coli
K. pneumoniae
P. aeruginosa
Nocardia
A. fumigatus

Vir. influenzae A
Paramyxovirus
A. fumigatus
C . neoformans
K. pneumoniae
(MIP1-alpha)

 

Variées

 

 

Variées

 

CXCR1
CXCR2

 

 

CCR1
CCR2
CCR5

 

Attraction/séquestration des PNN

 

 

Attraction/séquestration des phagocytes mononucléés et des cellules dendritiques

G-CSF (granulocyte colony stimulating factor)

TNF-alpha,?
IL1-béta ?

MP stimulés

 

Stimulation de la production et de la maturation des PNN

Stimulation de la sortie des PNN de la moelle osseuse et démarginalisation

Augmentation de la phagocytose et des capacité d’adhérence

MP : macrophages ; PNN : PNN ; G-CSF : granulocyte colony stimulating factor.

De nombreuses études principalement réalisées in vitro ont permis de déterminer la spécificité de ligand des TLR connus à ce jour (tableau 3). Citons en particulier le peptidoglycane bactérien et l'acide lipoteichoïque des bactéries à Gram positif (TLR2), l'ARN double brin de certains virus (TLR3), le LPS des bactéries à Gram négatif (TLR4), et l'ADN hypométhylé bactérien (TLR9). Des infections expérimentales chez des animaux délétés dans certains gènes impliqués dans la transduction du signal par la voie des TLR ont permis de démontrer le rôle particulier de certaines voies de transduction en fonction du type de microorganisme (17). Enfin, des études menées chez l'homme ont montré que certains déficits immunitaires étaient liés à des anomalies génétiques impliquant les voies de transduction du signal par les TLR (18,19).

1 4 Rôle primordial des cytokines dans l'initiation et la régulation de la réponse inflammatoire innée (tableaux 4).

Il est aujourd'hui bien établi que les cytokines sont impliquées à plusieurs niveaux dans la réponse aux agents infectieux (20,21,22), comportant des domaines d'activité aussi vastes que :
l'initiation, la maintenance et la résolution de la réaction inflammatoire non spécifique,
l'initiation et l'orientation de la réponse immune acquise (paragraphes 21 et 22)
la réparation tissulaire.

La mise en route de l'inflammation, comme sa résolution, est le reflet d'une fine régulation et de l'action coordonnée de cytokines pro et anti-inflammatoires. Leur action dépend à la fois de leur concentration, de leur cinétique de production et de l'état d'activation des cellules réceptrices. Ne seront citées ici que certaines cytokines qui illustrent les différentes fonctions qu'elles peuvent occuper dans l'initiation et la régulation de la réponse inflammatoire innée et acquise (tableaux 4).

Cytokines précoces

Le tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) est avec l'IL1 une des premières cytokines produite par les macrophages à la suite d'une stimulation infectieuse. Le LPS de la paroi des bactéries à Gram négatif est un des PAMP inducteur de la synthèse de TNF alpha qui a été le plus étudié. L'instillation de LPS dans les alvéoles induit rapidement une synthèse localisée de TNF alpha et le développement d'une alvéolite à PNN (23). Cette réaction est inhibée par l'administration d'anticorps anti-TNF ce qui suggère que cette cytokine est un médiateur précoce nécessaire au recrutement des PNN au niveau alvéolaire. Le caractère localisé de la synthèse des cytokines est une des caractéristiques principales qui explique la limitation (ou compartimentalisation) de la réponse inflammatoire au site infectieux (23-26). Dans les modèles expérimentaux, la synthèse de TNF peut être induite par de nombreux agents pathogènes comme S. pneumoniae, K. pneumoniae, P. aeruginosa, L. pneumophila, C. neoformans, A. fumigatus et P. carinii (27-29).

Les chémokines (9, 30-32) induisent l'activation des phagocytes (adhérence, dégranulation) et surtout leur recrutement vers le site de production de ces molécules (migration). Différentes familles de chémokines ont été décrites en fonction de la configuration de leur motif cystéine : CXC, CC, C (lymphotactine) et CX3C (fractalkine). Les CXC-ERLpos chémokines (IL8…) présentent un motif ERL (Glu-Leu-Arg). Elles ont une action privilégiée sur les PNN alors que les CXC-ERLneg et les CC chémokines (protéines inflammatoires des macrophages : MIP-1alpha et bêta, protéine chimiotactique des monocytes MCP-1 et RANTES) ont une action chimiotactique prédominante sur les monocytes-macrophages. La production de CC chémokines entraîne l'afflux de monocytes qui, en se transformant en macrophages, augmentent la population de cellules capables d'amplifier directement la réponse inflammatoire en réponse à l'agent infectieux. Les chémokines peuvent être produites par un très grand nombre de cellules (monocytes macrophages, PNN, cellules épithéliales, endothéliales) (21).

Le granulocyte colony stimulating factor (G-CSF) (33) est un facteur de croissance hématopoïétique qui stimule la prolifération et la maturation des précurseurs myéloïdes des PNN. Cette cytokine joue un rôle critique dans la régulation du nombre de PNN circulants, leur augmentation en cas d'infection et l'activation de leur fonction bactéricide (34). Les macrophages alvéolaires peuvent produire du G-CSF après stimulation par des produits bactériens ou certaines cytokines.

Cytokines régulatrices de la réponse inflammatoire innée et acquise

L'IL12 est une cytokine qui augmente l'activité de la réponse inflammatoire en induisant la production d'IFN-g et de TNF-a. Elle favorise le développement d'une immunité acquise de type cellulaire contre les infections causées par les virus, les mycobactéries et les bactéries à multiplication intracellulaire, les champignons et les parasites (35-38).

À l'opposé l'IL10 diminue l'intensité de la réponse inflammatoire en inhibant l'activité microbicide des leucocytes (PNN) et l'expression locale des cytokines pro-inflammatoires et des chémokines, comme le TNF-a, l'IL-1, l'IFN-g, l'IL-12, le MIP-2 et le MIP-1 alpha (39, 40). Son expression est retardée en comparaison à celle de l'IL12 et inhibe sa synthèse, permettant d'éviter une synthèse excessive d'IL12 pendant la phase aiguë de l'inflammation et la résolution de l'inflammation à la phase de guérison (40).

L'interféron gamma (IFN-g) est un puissant activateur des macrophages alvéolaires, des PNN et des cellules natural killer (NK). Il augmente l'expression du MHC de classe II (41) et favorise donc la présentation antigénique par les cellules présentatrices de l'antigène. Il est principalement sécrété par les lymphocytes T activés et les cellules NK qui jouent un rôle important dans l'immunité innée anti-virale (21).

15 Autres populations cellulaires impliquées dans l'immunité innée

Le principal rôle des polynucléaires neutrophiles est l'élimination des agents pathogènes par phagocytose dont l'efficacité bactériolytique est supérieure à celle des macrophages (7). Quasiment absents de la lumière alvéolaire à l'état normal (42), ils sont recrutés très rapidement et peuvent représenter la quasi-totalité des cellules alvéolaires lors des infections respiratoires bactériennes ou lors d'instillation trachéale de LPS chez l'animal (23) en réponse à la production locale de facteurs chimiotactiques et à la surexpression des molécules d'adhésion vasculaires.

Les PNN recrutés acquièrent une activité bactéricide optimale sous l'influence de signaux activateurs comme le G-CSF, le TNF-alpha, L'IL8 et le MIP-2. Les PNN jouent également un rôle dans la régulation de l'inflammation par la production de cytokines pro-inflammatoires : TLF alpha, IL1-b, IL6 et MIP-2 (43). À ce titre, ils ont été impliqués dans la survenue du syndrome de détresse respiratoire de l'adulte (44). Après avoir rempli leur fonction, les PNN deviennent apoptotiques et sont éliminés par les macrophages alvéolaires, prévenant ainsi le relargage des radicaux libres et d'enzymes protéolytiques qu'ils contiennent (45).

Les cellules NK jouent un rôle important dans la lyse et l'induction de l'apoptose des cellules infectées par les bactéries intracellulaires et les virus. Cette lyse est anticorps indépendante. L'activité antivirale des cellules NK est également liée à leur capacité de synthèse d'IFN-g (8).

Enfin, les cellules épithéliales ont la capacité de sécréter des polypeptides antimicrobiens, des défensines mais aussi d'induire la réponse inflammatoire non spécifique par la synthèse de cytokines (46-49) et de métabolites de l'acide arachidonique qui provoquent une augmentation de la perméabilité de la muqueuse. Il a été montré que la synthèse d'IL6 par les pneumocytes de type II nécessite un signal activateur des macrophages (49).

II Immunité acquise du système respiratoire

L'immunité spécifique acquise ou «adaptative» est une arme de haute spécificité de cible. Cette caractéristique et son délai de mise en œuvre (4 à 7 jours en moyenne) n'en font pas un système approprié pour la détection et la prise en charge immédiate du «tout-venant» infectieux (8).

La fonction de l'immunité acquise est de renforcer et de réguler les mécanismes de défense innée et de construire une mémoire immunologique permettant de surmonter toute nouvelle agression par un agent pathogène déjà rencontré. L'immunité acquise est particulièrement indispensable pour lutter contre certains microorganismes virulents lorsqu'ils échappent au contrôle de l'immunité innée. Citons les infections à bactéries capsulées (pneumocoque, Haemophilus b), les infections à germe à multiplication intracellulaire (légionelles, chlamydiae, mycobactéries) et les infections virales (50).

Le développement de ce type de défense nécessite la sélection et l'amplification clonale de lymphocytes spécifiques lors de la présentation de l'antigène par les cellules présentatrices de l'antigène (8).

II 1 Initiation de la réponse immunitaire spécifique : rôle des cellules dendritiques

Chez l'homme, les lymphocytes de l'arbre trachéobronchique sont majoritairement présents au sein des structures ganglionnaires et donc à distance des foyers infectieux. Les cellules dendritiques et les cellules de Langerhans pulmonaires jouent un rôle d'initiation et de développement de l'immunité acquise de deux manières (8,51). Elles phagocytent l'agent pathogène, élaborent, transportent et présentent les peptides antigéniques aux lymphocytes, et orientent le type de réponse immune développée en fonction de la production différentes cytokines immunomodulatrices.

D'une manière générale, les cytokines immunomodulatrices peuvent être classées en deux groupes à activités opposées (tableau 5) (52). Les cytokines Th1 sont impliquées dans l'activation des macrophages et des PNN  et orientent vers une réaction immunitaire spécifique de type cellulaire. A l'inverse, les cytokines Th2 inhibent une grande variété de fonctions de l'immunité innée incluant l'activité des macrophages et des PNN et orientent vers une réponse immune humorale.

Tableau 5. Profil fonctionnel des cytokines immunorégulatrices (21,22)

Signaux intercellulaires

Cellules productrices

Signaux induit

Récepteur

Cytokines Th1

IL12, IL18,
IFN g
TNF b

IFN g
IL2

 

Cellules dendritiques
LT CD4+ Th1

LT CD4+ Th1
Cellules NK

 

Induction d’une réponse Th1

Induction d’une immunité acquise de type cellulaire

Inhibition des cellules Th2
Induction d’une immunité acquise de type cellulaire
Activation des MP (avec TNF bêta)

 

CTL

MP, CTL, LB
LT CD4+ Th2
MP
CTL

Cytokines Th2

IL4, IL6

IL5, IL6, IL9, IL13


IL4, IL10

 

Mastocytes, Cellules NK
LT CD4+ Th2


LT CD4+ Th2 

 

Inhibition de l’activité des PNN et des MP
Induction d’une immunité Th2
Induction d’une immunité humorale
Induction d’une immunité à IgE (parasites), allergie, IgG1, IgA
Inhibition des cellules Th2 et de la synthèse d’IL-1, de TNF-alpha et d’IFN gamma,

 

PNN, MP

LB, Plasmocytes
Éosinophiles, mastocytes

LT CD4+ Th1

CTL : lymphocytes T cytotoxiques ; IFN : interféron ; LB : lymphocytes B ; LT : lymphocytes T

L'équilibre entre les cytokines Th1 et Th2 produites lors de l'inflammation va donc avoir deux types d'action : moduler l'intensité de la réponse innée et orienter le type de réponse immune acquise. Comme d'autres types cellulaires, les cellules dendritiques peuvent produire ces deux types de cytokines lors de la présentation de l'antigène, en particulier l'IL12 (phénotype Th1) et l'IL10 (phénotype Th2), induisant la différenciation des lymphocytes T CD4+ en deux sous populations à actions opposées.

II 2 Réponse immune spécifique par les lymphocytes T : polarisation Th1-Th2

Les lymphocytes CD4+ Th1 sont impliqués dans l'immunité acquise à médiation cellulaire (hypersensibilité retardée), dans la réponse aux bactéries intracellulaires et aux virus. Ils augmentent l'activité bactéricide des macrophages, activent les cellules T cytotoxiques, et favorisent la synthèse des immunoglobulines IgG2a par les lymphocytes B.

Les lymphocytes CD4+ Th2 activent les mastocytes et les éosinophiles (réponse antiparasitaire) et induisent la maturation des lymphocytes B vers une réponse humorale de type IgG1-IgG3 et la production d'IgA et d'IgE (8).

In vivo, il a été montré que la fréquence relative des sous-populations lymphocytaires CD4+ Th1 et Th2 jouait un rôle crucial dans l'évolution de l'infection. Par exemple, une réponse de type Th1 est nécessaire pour l'évolution favorable de l'infection à Leishmania (53), et de manière plus générale, semble cruciale dans le cadre des infections à germes intracellulaires. Chez un individu donné, le développement des sous-populations lymphocytaires Th1 et Th2 dépend à la fois de l'agent pathogène, du site infecté mais aussi du terrain génétique de l'hôte et de son histoire immunitaire. Ces éléments expliquent probablement en partie la variabilité de la susceptibilité individuelle aux agents infectieux (8).

Le rôle des lymphocytes T spécifiques CD8+ cytotoxiques a été démontré dans les infections à virus, Toxoplasma gondii, L. monocytogenes, Leishmania major, Cryptococcus neoformans et dans les infections à mycobactéries (53-57).

II 3 Immunité acquise humorale : immunoglobulines spécifiques (8)

Les immunoglobulines spécifiques font partie des défenses acquises et agissent soit par mécanisme d'exclusion en empêchant l'adhérence aux cellules épithéliales, soit par opsonisation, permettant une activation du complément par la voie classique et favorisant la phagocytose. Les IgA et les IgG sont les principales immunoglobulines présentes dans la lumière de l'arbre trachéo-bronchique (2).

La synthèse des immunoglobulines est assurée par les plasmocytes présents dans la lamina propria de l'épithélium bronchique. Ils fabriquent les chaînes lourdes et les chaînes légères des immunoglobulines ainsi que la pièce de jonction. Les IgA s'assemblent à la pièce de jonction sous forme dimérique alors que les IgM s'assemblent sous forme pentamérique. Elles traversent l'épithélium par diffusion ainsi qu'une faible proportion d'IgG, IgD et IgE (2).

Les lymphocytes B matures peuvent être activés directement lorsqu'ils rencontrent un antigène présent dans le milieu extérieur par interaction directe avec le récepteur des cellules B (BCR). Ce mécanisme est dit T indépendant (indépendant des lymphocytes T). Les antigènes T indépendants sont des structures répétitives faisant en général partie de la paroi (et donc à la surface) des bactéries : LPS, lipoprotéines, capsule polysaccharidique (S. pneumoniae, H. influenzae b), peptidoglycane et porines. Les immunoglobulines produites en réponse aux antigènes polysaccharidiques sont presque uniquement de type IgG2.

La réponse humorale vis-à-vis des antigènes protéiques (toxines, protéines de membrane externe, protéines virales) nécessite une coopération cellulaire entre les lymphocytes CD4+, les cellules présentatrices de l'antigène et les lymphocytes B. Les immunoglobulines produites en réponse à ces antigènes dits «T dépendants» sont le plus souvent des IgA, IgG1 et IgG3 (2).

III Particularités de l'immunité anti-bactérienne et anti-virale

III 1 Infections bactériennes

L'efficacité des défenses de l'hôte contre les bactéries à multiplication extracellulaires dépend principalement de la rapidité de leur élimination par phagocytose. Les types cellulaires impliqués dans ce phénomène sont les macrophages résidents et les cellules recrutées lors de la réaction inflammatoire non spécifique : PNN et monocytes/macrophages. Une réponse immunitaire acquise, cellulaire et humorale est également nécessaire pour lutter contre les micro-organismes extracellulaires qui résistent à la phagocytose (bactéries capsulées).

La réponse immunitaire contre les bactéries à multiplication intracellulaire requiert à la fois l'activation des cellules phagocytaires (rôle de l'IFN-g, cytokine Th1), des cellules cytotoxiques de l'immunité innée (cellules NK, Lymphocytes T gamma-delta dont le rôle ne sera pas discuté ici (8,58)) et de l'acquisition d'une immunité spécifique. Citons pour exemple le cas des infections à mycobactéries (59-61) où l'efficacité de l'immunité innée dépend principalement des macrophages activés par l'IFN-g puis de la mise en jeu des lymphocytes cytotoxiques CD8+ qui lysent les cellules infectées. La formation du granulome qui contient de nombreuses cellules dendritiques reflète l'inefficacité de l'organisme à développer une immunité innée efficace et la nécessite d'isoler le foyer infectieux de manière à prévenir son extension. Le rôle "anti-tuberculeux" de l'IFN-g a été illustré en thérapeutique humaine dans une étude clinique où son administration sous forme nébulisée chez des patients atteints de tuberculose multirésistante, a permis de stabiliser le poids des patients, de diminuer la taille des cavernes et d'accélérer la négativation des cultures de l'expectoration (62).

III 2 Immunité anti-virale

L'immunité innée anti-virale dépend initialement de la synthèse des IFN de type I (alpha et bêta) qui, entre autres activités, bloquent la traduction des protéines virales. Ils augmentent l'expression du MHC de classe I chez les cellules infectées, permettant leur lyse et l'acquisition d'une mémoire immunitaire par les lymphocytes T8 cytotoxiques, et activent les cellules NK (8). Ces interférons sont produits par les cellules infectées, principalement les cellules épithéliales et les fibroblastes, mais aussi par une population de cellules circulantes particulières, les cellules «productrices d'interféron», qui sont attirées au site infectieux et dans les ganglions de drainage lymphatique en cas d'infection virale (63-64).

La réponse immunitaire antivirale requiert également l'activation du système phagocytaire et des cellules NK, et l'action de l'immunité acquise humorale et cellulaire médiée par les lymphocytes T CD8+ cytotoxiques spécifiques (8, 65). L'activation des lymphocytes CD8+ cytotoxiques nécessite une présentation antigénique par des cellules dendritiques infectées (66,67) ou ayant phagocyté des cellules épithéliales infectées apoptotiques (cross-presentation) (68).

IV Conclusion

Au cours de l'évolution, la relation unique qui existe entre le poumon et son environnement a nécessité la mise en place des stratégies multiples pour lutter contre l'invasion de divers microorganismes. Ces dernières années, des avancées scientifiques majeures ont mis en évidence l'importance des mécanisme de défense innée pulmonaire dans l'initiation et le contrôle de la réaction inflammatoire anti-infectieuse non spécifique et dans l'orientation de la réponse acquise. Dans tous les cas, il apparaît que le macrophage alvéolaire y jouent un rôle essentiel. La reconnaissance des "molécules-signature" de l'agent pathogène par les Toll-like récepteurs est la première étape qui aboutit à la réaction inflammatoire innée et à l'initiation d'une réponse acquise. Les cytokines précoces mettent en jeu divers types cellulaires locaux et recrutés. L'équilibre entre les cytokines immunorégulatrices Th1 et Th2 module l'intensité de la réponse inflammatoire tout au long de l'infection et oriente vers une réponse immune de type cellulaire ou humoral.

L'évolution constante des agents infectieux, que ce soit en terme de virulence ou de résistance aux traitements, souligne l'importance des deux types d'approche complémentaires qui régissent la recherche en maladies infectieuses : le développement de traitements agissant à la fois sur l'expression des facteurs de virulence du microorganisme et visant à moduler les mécanismes de défense de l'hôte. Une meilleure connaissance du système de défense inné devrait permettre de mettre au point de nouvelles stratégies préventives (immunisation) ou curatives des infections respiratoires en veillant à ne pas induire sa suractivation qui pourrait avoir des conséquences néfastes sur la survie de l'hôte.

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