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Cellules dendritiques

Créé le 15/05/2003 Auteur : A. Taytard (Mis à jour le 07/03/2011)
     
     

L'air inspiré contient des aérocontaminants allergéniques que le système immunitaire doit classer pour les traiter efficacement. Les cellules dendritiques (CD) jouent un rôle clé dans ce processus et constituent un élément essentiel du réseau d’immuno-surveillance du système immunitaire muqueux de l’appareil respiratoire. Elles fonctionnent comme des sentinelles dans la surveillance immunitaire locale et influencent l’induction et la régulation de l’immunité innée et adaptative des voies aériennes.
Décrites il y a plus de 20 ans par STEINMAN, elles sont présentes dans tout l'organisme mais prédominent largement dans la peau (où elles portent le nom de cellules de Langerhans), les muqueuses (du nez, des bronches et du tube digestif…), mais aussi dans les tissus interstitiels. 

1/ Localisation des cellules dendritiques dans l'appareil respiratoire
On trouve les CDs dans la couche épithéliale, au contact de la lame basale d'où elles envoient des pseudopodes dans la lumières des voies aériennes et échantillonnent les allergènes, dans le poumon et la plèvre.
Les CDs intraépithéliales se renouvellent toutes les 36 à 48 heures, celles du parenchyme pulmonaire ont une demi-vie d’environ 7 jours.
Ce sont les cellules résidentes présentatrices d’Ag les plus efficaces. Durant la période où elles sont dans la muqueuse bronchique, elles sont spécialisées dans la capture des Ag et possèdent une faible capacité de présentation des peptides antigéniques.
Une barrière épithéliale structurellement ou fonctionnellement défectueuse peut conduire à un accès plus facile des aéro-allergènes aux CDs.

La réponse immune générée est largement  dépendante de 2 types de signaux reçus par les CDs
- ceux liés aux propriétés du stimulus inducteur de l’inflammation
- ceux reçus par les CDs durant leur séjour dans le micro-environnement de la muqueuse.

Les interactions directes et indirectes entre les cellules épithéliales et les CDs sont des contributeurs importants à la sensibilisation, l’initiation et la progression vers la maladie chronique.

A l’état basal les CDs sont plus nombreuses au niveau de l’arbre bronchique des asthmatiques que des sujets sains ; l’utilisation régulière de corticoïdes inhalés réduit le nombre de cellules dendritiques CD1a+ HLADR+ dans la muqueuse bronchique des asthmatiques.
L’inhalation de l’allergène responsable accroit l’afflux des CDs in situ.


2/ Recrutement des cellules dendritiques
Ce recrutement est contrôlé par des cytokines et des chémokines qui peuvent être produites par les cellules de l’inflammation recrutées sur le site-même, mais aussi par les cellules épithéliales bronchiques qui sont en contact étroit avec elles.
Le recrutement rapide de cellules dendritiques dans la muqueuse respiratoire lors d'une stimulation (infectieuse ou antigénique), suggère que le rôle premier des CDs pulmonaires serait de faire le lien entre l’immunité innée et l’immunité spécifique dans les mécanismes de défense de l’hôte.

En conditions de stress ou d’inflammation, le renouvellement des populations de CD pulmonaires est accéléré, reflétant leur rôle capital dans la surveillance, et la défense de l’hôte. L’inhalation d'agents pro-inflammatoires (LPS bactérien) provoque un large afflux de CDs vers les tissus pulmonaires. La concentration de LPS pendant la sensibilisation est cruciale dans la détermination de la différenciation des cellules Th, de fortes doses versus de faibles doses induisant des réponses Th1 ou Th2 respectivement.

Chez le patient asthmatique, la réaction inflammatoire des voies aériennes est accompagnée de la production locale de chémokines et de médiateurs, tels que le CCL2, le CCL5, le CCL7 et le PAF (Platelet Activating Factor), qui sont capables d’attirer des cellules inflammatoires et des cellules dendritiques.

3/ Rencontre allergène-CD
Les CDs pulmonaires sont continuellement exposées à de nombreux stimuli, en particulier des antigènes, chimiquement divers, qui peuvent contenir ou être co-exposés avec des quantités variables d'aérocontaminants.
Cela ne conduit pas, de manière systématique, à une réaction immunitaire spécifique. Les cellules dendritiques pulmonaires sont impliquées dans les phénomènes de tolérance mais cet état de tolérance peut être rompu, notamment suite à l’exposition à des PAMP (pathogen associated molecular patterns : éléments du soi modifiés par des lésions tisulaires, protéines de stress, produits issus de pathogènes), capables de stimuler plusieurs TLR différents et d'autres PRR. Selon le contexte, cette exposition conduira vers une réponse de type Th1 ou Th2.
L’interaction allergène-CD et le développement de la réponse immunitaire dépendent de la capacité à induire le signalement TLR, le déclenchement des récepteurs non Toll like et les effets adjuvants d’autres matériels co-exposés.

4/ La capture de l'antigène (allergène) 
La capture des antigènes par la CD dépend de la présence à sa surface des ”récepteurs de reconnaissance” (Pattern Recognition Receptors : PRR).

Les CDs sont capables de capturer des cellules entières (cellules nécrotiques et apoptotiques) ou des antigènes sur des cellules vivantes.

Après internalisation, l'antigène est dégradé en petits peptides immunogènes dans les compartiments endosomaux. Ces peptides s'associent aux molécules du CMH de classe II puis traversent le cytoplasme et gagnent la membrane plasmique au sein de vacuoles d’exocytose qui vont fusionner avec la membrane cytoplasmique afin d’être présentés aux lymphocytes T.

5/ La maturation des cellules dendritiques
La maturation répond à un signal de danger (PAMP) ou des cytokines inflammatoires ; elle induit des changements phénotypiques, et notamment une augmentation de l’expression du CMH de classe I et II permettant la reconnaissance de l’épitope T par le TCR (T-Cell Receptor) exprimé à la surface des cellules T CD4 ou CD8, ainsi que des molécules costimulatrices comme le CD80 et CD86 (ou B7-1, B7-2) pour ne citer que les plus connues, et des cytokines immunorégulatrices qui vont permettre de stimuler les cellules T et d’induire leur prolifération.
Selon les facteurs responsables de leur maturation, ces cellules dendritiques acquièrent un phénotype plus ou moins mature et peuvent alors migrer depuis l’interface épithélial jusqu’aux ganglions drainants pour présenter l’antigène aux cellules T spécifiques et initier une réponse immunitaire.

6/ La migration
Elle se fait rapidement (en 24h) par un système complexe de chémokines et récepteurs de chémokines (CCR6, puis CCR7) qui permet à la CD de se mobiliser sélectivement au travers des canalicules lymphatiques jusqu'au ganglion drainant régional
.

7/ L'interaction CD-lymphocyte T  
Quand elles arrivent dans la zone cellulaire T du ganglion de drainge, transportant leur charge antigénique, les CDs expriment un ensemble de molécules de co-stimulation et une forte charge de molécules du complexe majeur d’histocompatibilité de classe II.

L'interaction entre CD porteuse du peptide et le TCR est une interaction "cognate" c'est-à-dire exigeant un contact direct et étroit entre les 2 cellules.

Après l’engagement du TCR (T Cell Receptor), les molécules costimulatrices sont nécessaires à la prolifération et la différenciation des cellules Th0. L’absence ou l’insuffisance de costimulation conduit à l’anergie ou à l’apoptose des cellules T.
Puis la cellule dendritique sécréte des facteurs solubles qui finalisent le choix de la réponse vers un profil Th1, Th2, Treg ou Th17 : IL-12 va conduire à une réponse de type Th1 ; IL-10 pourra conduire à une réponse de type T régulatrice ; TGF-β et IL-6 vont induire la différenciation des lymphocytes en cellules de type Th17.

Lors d’une réponse immunitaire acquise, le phénotype et la fonction de la cellule dendritique jouent un rôle important dans l’initiation de la tolérance, de la mémoire et des réponses polarisées de type Th1, Th2 ou Th17.
De nombreux facteurs interviennent, soit directement produits par la cellule dendritique (cytokines, molécules de costimulation), soit en modifiant les fonctions des cellules dendritiques, soit en agissant sur d’autres cibles (Lymphocytes T, cellules NK, NKT).

Parmi les facteurs qui interviennent :
- La vitamine D produite localement a des effets immunomodulateurs importants ;
- TSLP, IL-25 et IL-33 exprimés par les cellules épithéliales conditionnent la polarisation Th2 par les CDs.
- TSLP promeut la survie et la différenciation des CD.
- IL-25 et IL-33  conduisent les CDs à induire une immunité Th2 atypique caractérisée par la sécrétion d’IL-5/IL-13 sans IL-4.

8) Le rôle des CDs dans les maladies allergiques respiratoires
Dans la réaction allergique, l’exposition de cellules épithéliales bronchiques à Der p1 induit le recrutement de précurseurs de cellules dendritiques via la sécrétion par les cellules épithéliales bronchiques de chémokines telles que CCL2, CCL5 et CXCL10 et de cellules dendritiques via la sécrétion de CCL20.
Si l'individu a un terrain atopique la CD favorise le développement d'une réponse IgE spécifique. Elle joue de ce fait un rôle-clé dans l'orientation de la réponse aux allergènes de l'environnement.
Les CDs expriment constitutivement le complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) de classe I et II. Elles sont donc capables d’interagir avec les cellules T spontanément et indépendamment de la présence d’un antigène (les molécules exprimées à la surface des lymphocytes T et des CDs sont complémentaires) ; ce pourrait être une explication à l’asthme intrinsèque.

Dans le cas de l’immunothérapie spécifique,  on observe  le développement de CDs tolérogèniques qui stimulent la population des T-régulateurs, eux-même producteurs d’IL10 et de TGF-β.

La cellule dendritique joue donc un rôle-clé dans l'orientation de la réponse aux allergènes de l'environnement.
Elle capture l'antigène, l'apprête sous forme de peptides immunogènes et, après avoir migré sélectivement vers les zones lymphocytaires T des ganglions régionaux, engage la réponse immune par interaction avec le lymphocyte T
A l'inverse des autres cellules présentatrices d'antigène que constituent les monocytes, macrophages ou lymphocytes B, les cellules dendritiques ont la capacité d'induire la réponse immune primaire in vivo, puis de la réguler : elles méritent seules, le titre de cellules présentatrices d'antigène, professionnelles.
Les cellules dendritiques des voies aériennes ne sont donc pas cruciales seulement pour réguler le processus de sensibilisation à un allergène inhalé conduisant à l’allergie,  mais aussi pour contrôler la réaction inflammatoire.

NB
On distingue 2 types de cellules dendritiques
cellules dendritiques myéloïdes : expriment CD11c ; activées par les LPS produisent IL-12 et induisent une orientation Th1
cellules dendritiques plasmocytoïdes : n'expriment pas CD11c ; après stimulation virale de TLR7 et TLR9 expriment de forts taux d'IFN-a

En résumé, cellule dendritique + antigène + molécules de co-stimulation + lymphocytes Th0
Th1
Th2 si antigène = allergène
Treg
Th17

si immunothérapie (allergène à forte dose)
Th1 IFNg lymphocyte B IgG spécifique de l'allergène
Treg IL10 lymphocyte B IgG4 spécifique de l'allergène + suppression de la réponse Th2
  TGFb lymphocyte B IgA1, IgA2 spécifiques de l'allergène
puis compétition IgE/IgG pour la fixation de l'allergène.

Réf :
Deslee G, Hammad H, Ratackzak C, Just N, Tillie-Leblond I, Lebargy F, Pestel J, Tonnel AB. Implication des cellules dendritiques en pathologie respiratoire allergique. Rev Mal Respir 2004;21:549-55
Holt PG. Pulmonary dendritic cells in local immunity to inert and pathogenic antigens in the respiratory tract. Proc Am Thorac Soc 2005;2:116-20
Lambrecht BN. Dendritic cells and the regulation of the allergic immune response. Allergy 2005 ;60 :271-82
Miazgowicz MM, Headley MB, Larson RP, Ziegler SF. Thymic stromal lymphopoietin and the pathophysiology of atopic disease. Expert Rev Clin Immunol 2009;5:547-556

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