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Anti-EGFR

Créé le 11/01/2010 Auteur : A. Taytard (Mis à jour le 28/04/2015)
     
     

Stratégies de blocage de EGF-R

inhibition spécifique de l'activité tyrosine kinase (blocage chimique) ; liaison avec le domaine intra-cellulaire d'EGFR
blocage par un anticorps monoclonal ; liaison avec le domaine extra-cellulaire d'EGFR

toxines se couplant au récepteur avec effet anti-tumoral
nucléotides anti-sens bloquant la traduction de l'ARNm

Inhibiteurs de la tyrosine kinase : Anticorps anti-EGFR

Cetuximab (Erbituxâ ; ImClone) : anticorps monoclonal chimérique
Cible le site de liaison extra-cellulaire de HER1.
La capacité de la mutation EGFR à prédire la sensibilité aux anticorps n'est pas claire.
  seconde ligne
Traitement hebdomadaire de 400mg/m2 en dose de charge puis 250mg/m2 en doses d'entretien.
Effets secondaires : acné, asthénie, allergie
   Monothérapie : chez des patients déjà traités, résultats proches de pemetrexed, docetaxel et erlotinib.
   Association avec la chimiothérapie (sels de platine, gemcitabine, docetaxel, paclitaxel, vinorelbine) (malades sélectionnés sur l'expression du récepteur à l'EGF) : amélioration modeste des taux de réponses sans majoration des toxicités.
  Association avec la radiothérapie : essais en cours
  première ligne
Etude phase III (First-Line treatment for patients with epidermal growth factor inhibitor EGFR-EXpessing advanced NSCLC : FLEX) (Pirker, 2009) : 1125 patients, cancers non à petites cellules, EGFR positifs ; cisplatine + vinorelbine ± cetuximab = amélioration significative, mais cliniquement marginale, de la survie globale (de 10,1 mois à 11,3 mois , p = 0.04).

Une méta-analyse Cochrane semble montrer que, dans les cancers bronchiques non à petites cellules avancés, la combinaison d'une chimiothérapie et de cetuximab est meilleure en terme de survie globale que la chimiothérapie seule en traitement de première ligne (Yang, 2014).

Réf :
Pirker R, Pereira JR, Szczesna A, von Pawel J, Krzakowski M, Ramlau R, Vynnychenko I, Park K, Yu CT, Ganul V, Roh JK, Bajetta E, O'Byrne K, de Marinis F, Eberhardt W, Goddemeier T, Emig M, Gatzemeier U on behalf of the FLEX Study Team. Cetuximab plus chemotherapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer (FLEX): an open-label randomised phase III trial. Lancet 2009;373:1525-31
Yang ZY, Liu L, Mao C, Wu XY, Huang YF et al. Chemotherapy with cetuximab versus chemotherapy alone for chemotherapy-naive advanced non-small cell lung cancer. Cochrane database Syst Rev 2014 Nov

IMC-11F8 (Necitumumab, ImClone)
   avec pemetrexed et cisplatine en première ligne sur des CBNPC avancés (INSPIRE) : phase III arrêtée en février 2011 pour effets secondaires (thrombo-embolies)
  avec gemcitabine et cisplatine sur des CBNPC épidermoïdes avancés (SQUIRE) : phase III en cours

Panitumumab (ABX-EGF)
  avec carboplatine, paclitaxel sur des CBNPC avancés stades III/IV : bonne tolérance ; résultats en attente.

Matuzumab
  Association : avec placlitaxel chez des patients CBNPC en phase I ; dose : 800mg ; acné, prurit, bronchospasme, douleurs abdominales
avec pemetrexed : phase II en cours

CI-1033 (pan-ErbB receptor tyrosine kinase inhibitor)
  Monothérapie : rares réponses objectives

PKI 166 : induit la formation de desmosomes dont la perte est associée à l'agressivité de la tumeur
  rares réponses objectives

CP358774

ABX-EGF : anticorps entièrement humanisé

Anticorps monoclonal anti-HER-2/neu (ErbB2) récepteur c-ErbB-2/HER-2/neu
  Trastuzumab (herceptine) 
surexprimé dans 30 % des cancers bronchiques non à petites cellules, surtout les adénocarcinomes
associé à un phénotype de résistance aux médicaments et d'augmentation du potentiel métastatique
Association (phase II) : carboplatine-paclitaxel et trastuzumab anti-HER-2 ; CBNPC surexprimant la protéine HER 2/neu.
Résultats : pas de majoration de la toxicité habituelle de l'association carboplatine-paclitaxel ; RO : 25 % ; médiane de survie (10 mois) ; nécessité d'études de phase III pour apprécier la place éventuelle de l'Herceptine pour les CBNPC surexprimant HER2 (problème de recrutement lié à la fréquence de la surexpression, de l'ordre de 20 à 30 %) (Langer, 2004) ; phase III en association avec une combinaison à base de sels de platine : pas de bénéfie observé par rapport à la polychimiothétapie.

  Pertuzumab (2C4) : en cours d'essais

Réf :
Langer CJ, Stephenson P, Thor A, Vangel M, Johnson DH. Trastuzumab in the treatment of advanced non-small-cell lung cancer: is there a role? Focus on Eastern Cooperative Oncology Group Study 2598. J Clin Oncol 2004;22:1180-7

Inhibiteurs spécifiques de la tyrosine kinase

1 - Inhibiteurs de première génération

Erlotinib (OSI-774) (Tarcevaâ)
  seconde ligne
Étude par voie orale à 150 mg/j ; 57 pts avec 60 % femmes, 84 % de PS 0,1, 86 % stades IV, 61 % d'adénocarcinomes, 18 %, 42 %, 21 %, 19 % ayant respectivement reçu une, deux, trois et plus de trois lignes de traitement antérieures ; CBNPC exprimant l'EGFR dans au moins 10 % des cellules tumorales ; stade IIIB-IV, en progression ou en rechute après une première ligne thérapeutique à base de sel de platine.
Résultats : toxicité classique pour ce type de molécule avec rashs acnéiformes chez 50 % des pts, diarrhée chez 32 % des pts, majoritairement de grade 1 ; réponse : RO : 12,3 % (IC 95 % : 3,8-20,8) avec 1 RC et 6 RP, 15 SD ; survie médiane à 37 semaines ; survie à 1 an 48 %
.
La survie semble être corrélée à la sévérité des rashs cutanés.
  Essai ouvert chez des malades CBNPC âgés de plus de 70 ans : 150 mg/j ; taux de survie à 1 an et 2 ans : 46 % et 19 % respectivement ; corrélation entre la présence de la mutation EGFR et le résultat.
  Etude BR 21, 2ème ou 3 ème ligne, patients non sélectionnés : réponse objective 8,9 % vs 1 % pour le placebo ; survie jusqu'à progression : 2,2 vs 1,8 mois (Shepherd, 2005).
  Etude de phase IV (TRUST) : 7000 patients mais pas de bras de contrôle ; contrôle global de la maladie (70 %).
  première ligne
  Association : patients non sélectionnés :
TRIBUTE (Tarceva Responses in conjunction with paclitaxel and carboplatine) ; docetaxel ; docetaxel + carboplatine : taux de réponse très faible (Herbst, 2005).
TALENT (Tarceva lung cancer investigation) ; cisplatine + gemcitabine : taux de réponse très faible.

  Monothérapie : patients sélectionnés :
Essai sur NSCLC IIIB avec épanchement pleural ou IV porteurs des mutations EGFR : amélioration du taux de réponse (71 %) et du suivi médian sans progression (14 mois) chez les sujets porteurs de dél19, âgés de 61 à 70 ans (Rosell, 2009).

  Monothérapie : patients non sélectionnés :
Essai de phase 3 contre placebo sur NSCLC stade IIIb ou IV en contre-indication de chimiothérapie : légère augmentation de la survie sans progression (2.8 vs 2.6 mois) ; seul facteur pronostic indépendant associé significativement à la survie globale : rash lors du premier cycle (erlotinib + rash : survie globale médiane : 6.2 mois ; survie à un an : 24 % (Lee, 2012).

  Monothérapie : maintenance
NSCLC stade IIIb (et intolérant à une polychimiothérapie) ou IV, score ECOG 0-1 : comparé à un placebo, erlotinib prolonge la survie sans progression et la survie globale de 41 % (HR : 0.71 ; IC 95 % : 0.62-0.82 ; p < 0.0001) et 23 % (HR : 0.81 : IC 95 % : 0.7-0.95 ; p < 0.009) respectivement, la survie sans progression est un peu plus longue chez les patients mutés EGFR (45 %), sans détérioration de la qualité de vie (Juhasz, 2013).

Réf :
Herbst RS, Prager D, Hermann R, Fehrenbacher L, Johnson BE, Sandler A, Kris MG, Tran HT, Klein P, Li X, Ramies D, Johnson DH, Miller VA. TRIBUTE: a phase III trial of erlotinib hydrochloride (OSI-774) combined with carboplatin and paclitaxel chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol  2005;23:5892-9
Juhasz E, Kim J-H, Klingelschmitt G, Walzer S. Effects of erlotinib first-line maintenance therapy versus placebo on the health-related quality of life of patients with metastatic non-small-cell lung cancer. Eur J Cancer 2013;49:1205-15
Lee SM, Khan I, Upadhyay S, Lewanski C, Falk S et al. First line erlotinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer unsuitable for chemotherapy (TOPICAL): a double-blind, placebo-controlled, phase 3. Lancer Oncol 2012;13:1161-70
Rosell R, Moran T, Queralt C, Porta R, Cardenal F, et al; Spanish Lung Cancer Group. Screening for epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer. N Engl J Med 2009;361:958-67

Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T, Huat Tan E, Hirsh V, Thongprasert S, Campos D, Maoleekoonpiroj S, Smylie M, Martins R, Van Kooten M, Dediu M, Findlay B, Tu D, Johnston D, Bezjak A, Clark G, Santabarbara P, and Seymour L for the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer.  N Engl J Med 2005;353:123-32

Présentation : comprimés : 25, 100, 150 mg

Effets secondaires
  éruptions cutanées : rash, acné (75 %) ; semblent être un facteur pronostic positif (Lee, 2012)
  diarrhées (54 %)

Indication
  traitement de première ligne des formes localement avancées ou métastatiques du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) chez les patients présentant des mutations activatrices de l'EGFR ;
  traitement des cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) localement avancés ou métastatiques après échec d'au moins une ligne de chimiothérapie ;
  traitement de maintenance des formes localement avancées ou métastatiques du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) chez les patients avec une maladie stable après 4 cycles d'une première ligne de chimiothérapie standard à base de sels de platine

Posologie : 150 mg/j à prendre au moins une heure avant ou deux heures après un repas

Le tabagisme réduit l'exposition à l'erlotinib de 50-60 %. Par conséquent, les fumeurs devront être encouragés à arrêter de fumer, compte tenu de la réduction des concentrations plasmatiques d'erlotinib chez les fumeurs par rapport aux non-fumeurs.

Résultat attendu : aucun bénéfice en survie ou autres effets cliniquement significatifs du traitement n’ont été démontrés chez les patients dont l’expression EGFR de la tumeur était négative (HAS - Commission de la transparence - mars 2008)
Compte tenu d'une amélioration de la survie sans progression par rapport aux sels de platine (9.4 mois vs 5.2 mois
; p < 0.0001) mais sans impact sur la survie globale (22.9 mois vs 18.8 mois ; HR = 0.8 ; IC 95 % : 0.47-1.37), l'amélioration du service médical rendu est mineure (ASMR IV) par rapport à une chimiothérapie à base de sels de platine. Les pourcentages d'arrêt de traitement pour évènements indésirables (12 % vs 14.9 % dans le groupe chimiothérapie) ainsi que ceux pour évènements indésirables graves (26.7 % vs 25.7 %) ont été similaires dans les 2 groupes. Les effets indésirables fréquents avec l'erlotinib ont été cutanés et gastro-intestinaux (vs neutropénie et asthénie avec la chimiothérapie) (HAS - Commission de la transparence - juin 2012).

Gefitinib (Iressaâ)
  2ème et 3ème ligne
  Essais de phase II en échec de chimiothérapie sur 208 malades avec CBNPC ayant progressé sous chimiothérapie avec cisplatine, pour évaluation du rapport efficacité/dose maximale tolérable (Iressa dose Evaluation in Advanced Lung Cancer : IDEAL 1, IDEAL 2) RO 11 et 19 %, identiques au Taxotère ; diminution des symptômes, amélioration de la qualité de vie (Fukuoka, 2003) ; rashs cutanés, diarrhée, acné.
  Essai de phase III (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer, ISEL) : pas d'amélioration statistique de la survie par rapport au placebo (5.6 vs 5.1 mois) (Thatcher, 2005).
  Essai de phase III (Iressa Non small cell lung cancer Trial Evaluating REsponse and Survival against Taxotere, INTEREST) : gefitinib non inférieur à docétaxel pour la survie globale (7.6 mois) et à un an (32 %).
  première ligne
1/ patients non sélectionnés
  Association (Iressa NSCLC Trial Assessing Combination Treatment, INTACT 1, INTACT 2) : carboplatine + paclitaxel ; cisplatine + gemcitabine ; pas de bénéfice par rapport à la chimiothérapie seule
.
2/ patients sélectionnés
   Essai de phase II : non fumeurs ; taux de survie : 73 % à un an ; réponse objective sur la lésion primitive et les lésions cérébrales (Lee, 2005).
   Essai de phase III : IPASS : asiatiques, non fumeurs ; stades IIIB ou IV ; géfitinib vs carboplatine-paclitaxel ; pas de différence entre les groupes sauf pour les malades porteurs de la mutation EGFR (survie médiane sans progression : 9.5 mois vs 6.3) (Mok, 2009).

   Essai NEJ002 : japonais porteurs de la mutation EGFR ; G vs carboplatine-Paclitaxel : médiane de survie sans progression 10.8 vs 5.4 mois ; pas de différence pour la survie globale (Maemondo, 2010).

Essais de combinaisons avec la radiothérapie sur des CBNPC.
  Un sous-groupe de patients avec un CNPC présente des mutations du gène codant pour l’EGFR et une réponse clinique au G. Ces mutations semblent accroître la sensibilité de l’EGFR au G (Lynch, 2004).
  G semble plus fréquemment efficace chez les patients non fumeurs ayant un adénocarcinome à composante bronchiolo-alvéolaire (Miller, 2004).

Présentation : comprimés : 250 mg

Effets secondaires (généralement au cours du premier mois de traitement)
  éruptions cutanées : rash, acné
  diarrhées
  pneumopathies interstitielles (environ 1 %)

Indication : traitement des cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) localement avancé ou métastatique avec mutations activatrices de l'EGFR-TK

Posologie : 250 mg/j

Résultat attendu : amélioration du service médical rendu (ASMR) mineure par rapport à carboplatine plus paclitaxel (HAS - Commission de la transparence - novembre 2009).
Compte tenu d'une amélioration de la survie sans progression par rapport aux sels de platine mais sans impact sur la survie globale, l'amélioration du service médical rendu est mineure (ASMR IV) par rapport à une chimiothérapie à base de sels de platine (HAS - Commission de la transparence - juin 2012).

Réf :
Fukuoka M, Yano S, Giaccone G, Tamura T, Nakagawa K, Douillard JY, Nishiwaki Y, Vansteenkiste J, Kudoh S, Rischin D, Eek R, Horai T, Noda K, Takata I, Smit E, Averbuch S, Macleod A, Feyereislova A, Dong RP, Baselga J. Multi-institutional randomized phase II trial of Gefitinib for previously treated patients with advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2003;12:2237-46
Giaccone G, Herbst RS, Manegold C, Scagliotti G, Rosell R, Miller V, Natale RB, Schiller JH, Von Pawel J, Pluzanska A, Gatzemeier U, Grous J, Ochs JS, Averbuch SD, Wolf MK, Rennie P, Fandi A, Johnson DH. Gefitinib in combination with gemcitabine and cisplatin in advanced non-small-cell lung cancer: a phase III trial – INTACT 1. J Clin Oncol 2004;22:777-84
Herbst RS, Giaccone G, Schiller JH, Natale RB, Miller V, Manegold C, Scagliotti G, Rosell R, Oliff I, Reeves JA, Wolf MK, Krebs AD, Averbuch SD, Ochs JS, Grous J, Fandi A, Johnson DH. Gefitinib in combination with paclitaxel and carboplatine in advanced non-small-cell lung cancer: a phase III trial – INTACT 2. J Clin Oncol 2004;22:777-84
Lee DH, Han JY, Lee HG, Lee JJ, Lee EK, Kim HY, Kim HK, Hong EK, Lee JS. Gefitinib as a first-line therapy of advanced or metastatic adenocarcinoma of the lung in never-smokers. Clin Cancer Res 2005;11:3032-7
Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, Gurubhagavatula S, Okimoto RA, Brannigan BW, Harris PL, Haserlat SM, Supko JG, Haluska FG, Louis DN, Christiani DC, Settleman J, Haber DA. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to Gefitinib. N Engl J Med 2004;350:21-31
Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, Sugawara S, Oizumi S, et al North-East Japan Study Group. Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR. N Engl J Med 2010;362:2380-8
Miller VA, Kris MG, Shah N, Patel J, Azzoli C, Gomez J, Krug LM, Pao W, Rizvi N, Pizzo B, Tyson L, Venkatraman E, Ben-Porat L, Memoli N, Zakowski M, Rusch V, Heelan RT. Bronchioloalveolar pathologic subtype and smoking history predict sensitivity to Gefitinib in advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2004;22:1103-9
Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, Yang CH, Chu DT, Saijo N, Sunpaweravong P, Han B, Margono B, Ichinose Y, Nishiwaki Y, Ohe Y, Yang JJ, Chewaskulyong B, Jiang H, Duffield EL, Watkins CL, Armour AA, Fukuoka M. Gefitinib or Carboplatin–Paclitaxel in Pulmonary Adenocarcinoma. N Engl J Med 2009;361:947-57
Thatcher N, Chang A, Parikh P, Pereira JR, Ciuleanu T, Von Pawel J, Thongprasert S, Tan EH, Pemberton K, Archer V, Carroll K. Gefitinib plus best supportive care in previously treated patients with refractory advanced non-small-cell lung cancer: results from a randomised, placebo-controlled, multicentre study (Iressa Survival Evaluation in Lung cancer). Lancet 2005;366:1527-37

Il ne semble pas qu'il y ait une différence notable d'efficacité entre les 2 molécules.

2 - Inhibiteurs de deuxième génération : TKI irréversibles développés pour surmonter la mutation de résistance T790M

BIBW2992 (afatinib)
Inhibiteur très sélectif et irréversible pan HER, capable d'inhiber l'activité tyrosine kinase de tous les membres de la famille HER : EGFR (HER 1), HER2 (Li, 2008), HER 4.

Activité inhibitrice dans les tumeurs présentant la mutation T790M.
   Essai de phase I : profil de toxicité similaire aux autres anti EGFR à 50 mg/j ; quelques réponses objectives chez des patients non antérieurement traités par anti-EGFR (Yap, 2010)
   Essai LUX-Lung 2 : essai de phase 2 sur des adénocarcinomes EGFR mutés de stade IIIb et IV, PS 0-2, sans traitement médical dans les 4 semaines précédentes, majoritairement des femmes (58 %) asiatiques (87 %) non fumeuses (64 %) ; réponses partielles 60 % surtout en présence des mutations Del 19 ou L858R (64 %) ; survie sans progression 10.1 mois ; survie médiane globale : 24.8 mois (Yang, 2012)
   Essai LUX-Lung 3 : essai de phase 3 randomisé ouvert de première ligne comparant afatinib et l'association cisplatine-pemetrexed : résultats très proches de ceux de LUX-Lung 2 (Sequist, 2013)
   Essai de phase III en cours chez les patients en échec de l'erlotinib

Réf :
Li D, Ambrogio L, Shimamura T, Kubo S, Takahashi M, Chirieac LR, Padera RF, Shapiro GI, Baum A, Himmelsbach F, Rettig WJ, Meyerson M, Solca F, Greulich H, Wong KK. BIBW2992, an irreversible EGFR/HER2 inhibitor highly effective in preclinical lung cancer models. Oncogene 2008;27:4702-11
Sequist LV, Yang J C-H, Yamamoto M, O'Byrne K, Hirsh V et al. Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol 2013;31:3327-34

Yang J C-H, Shih J-Y, Su W-C, Hsia T-C, Tsai C-M et al. Afatinib for patients with lung adenocarcinoma and epidermal growth factor receptor mutations (LUX-Lung 2): a phase 2 trial. Lancer Oncol 2012;13:539-48
Yap TA, Vidal L, Adam J, Stephens P, Spicer J, Shaw H, Ang J, Temple G, Bell S, Shahidi M, Uttenreuther-Fischer M, Stopfer P, Futreal A, Calvert H, de Bono JS, Plummer R. Phase I trial of the irreversible EGFR and HER2 kinase inhibitor BIBW 2992 in patients with advanced solid tumors. J Clin Oncol 2010;28:3965-72

PF-00299804 (dacomitinib)
Inhibiteur irréversible d'EGFR/HER1, HER2 et HER4 ; actif en cas de mutation T790M ; voie orale
   Essai de phase II randomisé, ouvert, comparant dacomitinib (45 mg/j) à erlotinib (150 mg/j) en 2ème/3ème ligne de traitement dans les cancers non à petites cellules avancés en progression : la médiane de survie sans progression était de 2.86 mois avec D comparé à 1.9 mois avec E (p = 0.01) ; le taux de réponse objectif était de 17 % avec D comparé à 5.3 % avec E (p= 0.01) ; la durée médiane de réponse était de 16.6 mois avec D comparé à 9.2 mois avec E ; on n'observe pas de différence de survie globale entre les 2 médicaments (Ramalingam, 2012)
   Essai de phase III en cours vs placebo chez les patients avec CBNPC avancés réfractaires aux traitements

Réf :
Ramalingam SS, Blackhall F, Krzakowski M, Barrios CH, Park K et al. Randomized phase II study of dacomitinib (PF-00299804), an irreversible pan-human epithelial growth factor receptor inhibitor, versus erlotinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2012;30:3337-44


HKI-272 (neratinib)
Inhibiteur irréversible

3 - Inhibiteurs de troisième génération

WZ4002 : cible sélectivement les récepteurs T790M

Effets secondaires des inhibiteurs de l'EGFR

Lésions cutanés (acné, rash, folliculite, lésions maculo-papuleuses, pustuleuses) : effet secondaire le plus fréquent ; apparaissent environ 1 semaine après le début du traitement ; intensité maximale pendant les 4 premières semaines, puis tendance à l'amélioration ; aggravé par l'exposition au soleil, hydratation insuffisante de la peau ; chez 80 % des malades l'atteinte est nulle ou modérée mais elle peut être intolérable et défigurer le malade ; atteint l'épiderme, les glandes sudorales et le système pileux ; phénomène inflammatoire qui peut se surinfecter ; habituellement localisés à la face et à la partir supérieure du tronc ; pas de lien apparent avec des antécédents d'acné ou d'autres types de rash ; semblent être liés à l'efficacité et la survie pour l'erlotinib mais pas le gefitinib ; de ce fait tout doit être fait pour maintenir le traitement.
TTT per os : doxicycline 100 mg/j ou érythromycine 2-3g/j.
La tétracycline est utilisée pour ses effets anti-bactériens, anti-inflammatoires et immunomodulateurs.
Préférer la doxycycline moins photosensibilisante.

En prophylaxie, elle diminue significativement les toxicités de grade 2 et 3 et améliore la qualité de vie (niveau de preuve : B2).
En curatif, ses effets sont moins évidents (niveau de preuve : D) ; en cas d'échec des antibiotiques per os, dermocorticoïdes sur les lésions de pustulose
La fréquence et la sévérité (toxicités grade 3-4) est plus élevée avec les anticorps (incidence : 9 %) qu'avec les TKI, et avec l'erlotinib (8 %) qu'avec le gefitinib (2 %).

Toxicité oculaire : environ 1/3 des patients ; blépharite, trichomégalie, anomalie lacrymale, conjonctivite, atteinte cornéenne
Sécheresse de la peau et atteinte des membranes muqueuses : environ 1/3 des patients ; sécheresse quelquefois extrême avec érythème de l'extrémité des doigts et des orteils pouvant être invalidant ; émolients
Modification des ongles : inflammation douloureuse et gonflement environ 2 mois après le début du traitement ; ne touche généralement que quelques ongles mais peut rendre la marche difficile
Diarrhées ; arrêt du traitement et reprise par paliers de 50mg pour l'erlotinib et à 250mg pour le gefitinib
Hépatotoxicité : ascension des transaminases généralement asymptomatique
Pneumopathies interstitielles : environ 1 % des patients
Troubles électrolytiques : hypomagnésémie, hypocalcémie

Réf :
Bachet JB, Peuvrel L, Bachmeyer C, Reguiai Z, Gourraud PA et al. Folliculitis induced by epidermal growth factor receptor inhibitors, preventive and curative efficacy of tetracyclines in the management and incidence rates according to the type of epidermal growth factor receptor inhibitor administered: A systemic literature review. Oncologist 2012;17 ahead of print

Résistance aux TKI
Résistances primaires
   Mutation : petites insertions ou duplications sur les exons 18 à 21 (ex : D770_N771)
   Altérations génomiques simultanées à la mutation EGFR : activation de la voie de signalisation PI3K-AKT (phosphatidylinositol 3-kinase) (il est à noter que chez des patients atteints de cancer colo-rectal avec la mutation PI3KCA, la prise d'aspirine augmente significativement la survie ; Liao, 2012)
Résistances secondaires (acquises)
   Mutation T790M sur l'exon 20 (Suda, 2009) mais aussi L747S et D761Y sur l'exon 19, T854A sur l'exon 21
   Activation de c-Met
L'activité des EGFR-TKI est corrélée à la transition épithélial-mésenchyme ; les taux élevés d'E-cadherine (épithélial) indiquent la sensibilité ; les taux élevés de vimentine et de ZEB-1 indiquent la résistance.
Après un intervalle sans traitement, les cancers résistants peuvent, à nouveau, répondre aux TKI (Yano, 2005).

On a aussi noté des changements histologiques dans des adénocarcinomes devenant résistants aux TKI et se transformant en cancers à petites cellules (Sequist LV, 2011).

Réf :
Liao X, Lockhead P, Nishihara R, Morikawa T, Kuchiba A et al. Aspirin use, tumor PIK3CA mutation, and colorectal-cancer survival. N Eng J Med 2012;367:1596-606
Suda K, Onozato R, Yatanabe Y, Mitsudomi T. EGFR T790M mutation: a double role in lung cancer cell survival? J Thorac Oncol 2009;4:1-4
Sequist LV, Waltman BA, Dias-Santiagata D, Digumarthy S, Turke AB et al. Genotypic and histological evolution of lung cancers acquiring resistance to EGFR inibitors. Sci Transl Med 2011;3:75ra26
Yano S, Nakataki E, Ohtsuka S, Inayama M, Tomimoto H et al. Retreatment of lung adenocarcinoma patients with gefitinib who had experienced favorable results from their initial treatment with this selective epidermal growth factor reeptor inhibitor: A report of three cases. Oncol Res 2005;15:107-11

Comment surmonter les résistances ?
Inhibiteurs de deuxième et troisième génération
Combinaison de médicaments
Eventuellement poursuivre le traitement par TKI (ou changer de TKI) en considérant que les tumeurs sont hétérogènes, faites de cellules sensibles et résistantes, ce qui pose le problème de la réévaluation de la tumeur à chaque étape du traitement

Vaccination
"Vaccin" anti-EGF : augmente la survie ; relation dose "vaccinale"/réponse (Gonzalez G, ASCO 2002)

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