Angiogenèse

L'angiogénèse est un processus qui aboutit à la formation de néo-vaisseaux ; elle favorise la survie des cellules tumorales, leur croissance, l'invasion et les métastases.

Détruire un seul vaisseau pulmonaire peut tuer des milliers de cellules tumorales (ex : embolisation des hépato-carcinomes).
2 raisons de cibler les vaisseaux tumoraux
détruire les vaisseaux existants (ciblage vasculaire)
prévenir le développement de néo-vaisseaux (anti-angiogenèse)

Il existe de nombreux facteurs angiogéniques : VEGF, bFGF (basic fibroblast growth factor), interleukine-8, PDGF (platelet derived growth factor), SDF-1 (facteur dérivé des cellules du stroma), transforming growth factor b (TGFb), bone morphogenic protein-9 (BMP-9).
Le VEGF est le facteur essentiel du processus d'angiogenèse tumorale. Il représente une famille d'au moins 5 isomolécules (A, B, C, D, E). Il existe 3 récepteurs du VEGF : VEGFR 1, 2, 3 exprimés par la cellule endothéliale et doués d'une activité tyrosine-kinase.
La plupart des traitements anti-angiogéniques ont donc pour cible la voie du VEGF, soit par inhibition directe du VEGF, soit par blocage du récepteur VEGFR, sit en bloquant la voie de la tyrosine-kinase (VEGFR-TKI).
On peut aussi cibler la vascularisation tumorale : ASA-404, thalidomide

Leurs effets secondaires les plus fréquents sont : hémorragies, hypertension artérielle, protéinurie, insuffisance rénale, micro-angiopathie thrombotique, fistule oeso-trachéale en cas d'association avec une chimio-radiothérapie thoracique (Spigel, 2009).

Cancers broncho-pulmonaires non à petites cellules

Médicaments provoquant une inhibition directe des cellules endothéliales
Thalidomide : cible : cellules endothéliales via TNFa ; essais en association avec gemcitabine et carboplatine sur CBNPC phase IIIb et IV : pas d 'amélioration de la survie globale ; augmentation du risque thrombo-embolique (Lee, 2009)
Squalamine : action sur la migration-adhésion ; le développement semble avoir été arrêté

Médicaments bloquant les activateurs de l'angiogenèse
anticorps monoclonaux
Anticorps monoclonal humanisé anti-VEGFR (Bevacizumab : Avastin^®) : bloque le VEGF libre, circulant
  associé à paclitaxel-carboplatine chez les patients traités pour un CBNPC métastatique non-épidermoïde, augmente la survie globale de manière significative (10.3 vs 12.3 ; p = 0.03) avec une augmentation du risque de décès toxiques (Sandler, 2006) ;
  associé à cisplatine/gemcitabine (Avastin in lung trial : AVAIL) : étude de phase III ; CBNPC non traités (première ligne) ; 2 dosages 7,5 mg/kg et 15 mg/kg toutes les 3 semaines : amélioration de la survie sans progression de 6,1 à 6,7 et 6,5 mois ; pas de différence sur la survie globale (13.1 ; 13.6 ; 13.4 mois) (Reck, 2009) ;
  associé à erlotinib : objectif : bloquer VEGF et EGFR ; 2 études de phase III en cours :
      BeTa Lung trial : comparer erlotinib à erlotinib + bevacizumab chez 665 patients avec CBNPC en progression après une première ligne standard ; amélioration de la survie sans progression ; pas d'amélioration de la survie globale (Hainsworth, 2008)
     ATLAS trial : comparer bevacizumab en traitement d'entretien avec ou sans erlotinib après 4 cycles de chimiothérapie chez 1150 patients avec CBNPC ; aucune différence de survie globale
  maintenance par bevacizumab seul ou associé à pemetrexed (essai AVAPERL) : en cours
  PASSPORT : étude de phase II évaluant l'efficacité et la tolérance de bevacizumab chez des patients avec métastases cérébrales de cancers CBNPC non épidermoïdes : pas d'hémorragie intra-cranienne rapportée ;
Multiples contre-indications : lésion centrale, hémorragique, épidermoïde, métastase cérébrale
  essai en cours en situation néo-adjuvante
recommandations pratiques (Gounant, 2009) :
délai de 7 jours entre la pose d'un dispositif vasculaire implantable et le début d'un traitement par bevacizumab
pas de recommandation pour les fibroscopies
délai de 8 semaines entre la dernière injection de bevacizumab et un acte chirurgical à froid
délai de 4 semaines entre la chirurgie et le début d'un traitement par bevacizumab
Contre indication : carcinomes épidermoïdes
16/12/2010 : lancement par la FDA d'une procédure de retrait de l'indication "cancer du sein" pour le bevacizumab pour non amélioration de la survie et addition d'effets secondaires (hémorragies, neutropénies, perforations gastro-intestinales) dont certains mortels.
L'agence européenne du médicament a maintenu l'indication pour la seule association bevacizumab + paclitaxel.
Une étude récente a montré que, quel que soit le type de tumeur, le bevacizumab était associé à une augmentation du risque de décès chez les malades recevant des taxanes ou des sels de platine (Rampura, 2011)

IMC-1C11 : bloque l'interaction VEGFR-KDR (kinase-insert-domain-containing receptor) et inhibe la prolifération endothéliale induite par VEGFR ; phase I en cours

AVE0005 (Aflibercept) : récepteur soluble du VEGF ou "VEGF trap" ; phase III en cours : seconde ligne avec le docetaxel

inhibiteur de la tyrosine-kinase (inhibitions de récepteurs activés par blocage de leur activité tyrosine kinase)
SU5416 (semaxamib) : anticorps monoclonal à haute affinité, "humanisé" ; cible VEGFR-2 ; en essai de phase II, en association avec une chimiothérapie standard, dans les cancers bronchiques non à petites cellules ; activité possible sur les mésothéliomes ; effets secondaires : nausées, vomissements, oedème périorbitaire, céphalées légères ; état du développement dans les cancers bronchiques : inconnu

SU6668 : cibles VEGFR-2, FGFR, PDGFR ; effets secondaires : nausées, vomissements, fatigue, dyspnée ; état du développement dans les cancers bronchiques : inconnu

BIBF 120 : cibles VEGFR, FGFR, PDGFR ; essais de phase III sur les tumeurs solides

SU11248 (sunitinib ; Sutent^®) : cibles VEGFR-1 -2 et -3, PDGFR a et b, c-Kit ; FLT-3 ; c-KIT ; voie orale
  phase II de monothérapie dans les cancers bronchiques non à petites cellules en progression après 1 ou plusieurs chimiothérapies ; 50mg/j ; cycles de 6 semaines : 4 semaines de traitement suivies de 2 semaines d'arrêt ; 63 patients ; 7 réponses partielles (11 %) ; survie médiane sans progression : 12 semaines ; survie médiane globale : 23,4 semaines ; bien toléré ; toxicités grade 3-4 : fatigue, douleurs, dyspnée, nausées/vomissements (Socinski, 2008), HTA, hémorragies pulmonaires dans les CBNPC épidermoïdes (contre indication) ;
  essai de monothérapie sur récidive précoce après 1ère ligne de chimiothérapie de CBNPC stade IV : survie sans progression : 11.9 mois ; survie globale : 37.1 mois (Novello, 2009)
  traitement de maintenance chez des patients avec métastases cérébrales irradiées : pas d'efficacité
  essais en cours : maintenance après sels de platine ; association erlotinib-sunitinib en 2 ème et 3 ème ligne

ZD6474 (vandetanib ; Zactima^®) : cibles VEGFR-2, EGFR, RET ; voie orale
  phase II (100 ou 300 mg) en association avec docetaxel dans CBNPC stades IIIb et IV après échec d'une première ligne à base de platine (essai ZODIAC) ; 127 patients ; amélioration de la survie médiane sans progression : 18,7 semaines dans le groupe 100 mg, 17 semaines dans le groupe 300 mg et 12 semaines dans le groupe docetaxel seul ; pas de différence en durée de survie ; effets secondaires : diarrhée, fatigue, neutropénie, nausées (Heymach, 2007).
  semble meilleur que gefitinib sur les patients avec CBNPC après échec d'une première ou deuxième ligne (ZEST ; Natale, 2009).
  association vandetanib-pemetrexed (essai ZEAL : seconde ligne chez des patients stades III et IV) : pas de différence avec pemetrexed seul
octobre 2009 : retrait des demandes d'autorisation (américaine et européenne) en association avec la chimiothérapie, pour absence de gain de survie

AZD2171 (cediranib ; Recentin^®) : cible VEGFR-1 -2 -3, mais aussi c-KIT, PDGFR ; voie orale
  phase I en association avec carboplatine et paclitaxel ; AZD à 30 ou 45 mg/m² ; carboplatine et paclitaxel pleines doses ; 20 malades avec CBNPC avancés ; réponse radiologique chez 9 patients ; toxicité plus élevée à 45 mg : fatigue, diarrhée, anorexie, hypertension, mucite, granulocytopénie
  phase II-III du NCI Canada avec carboplatine et paclitaxel ± AZD (30 mg) en première ligne ; arrêté pour toxicité excessive dans le bras AZD (Goss, 2010) ; développement repris avec une dose plus faible.

PTK787 (vatalanib) : cibles VEGFR-1 -2 et -3, PDGFR, c-Kit ; phase II dans le CBNPC en cours ; effets secondaires habituels : asthénie, nausées/vomissements, céphalées, HTA.

AEE-788 : cibles VEGFR-2, EGFR ; phase I en cours

BAY 43-9006 (sorafenib ; Nexavar^®) : cibles c-RAF kinase, b-RAF kinase, VEGFR-2 et -3, FLT-3, c-Kit, PDGFR a/b, p38 ; double effet anti-tumoral et anti-angiogénique ; voie orale ;
  phase II de monothérapie dans les CBNPC en rechute ou réfractaires ; 54 patients ; pas de réponse complète ou partielle ; quelques nécroses et cavitations tumorales observées ; survie médiane sans progression : 2,7 mois ; survie médiane globale : 6,7 mois ; effets secondaires les plus fréquents : diarrhée, réactions cutanées au niveau des mains et des pieds, fatigue, nausées, hypertension (Gatzmeier, 2006).
  phase III de carboplatine + paclitaxel ± sorafenib arrêté prématurément pour absence de différence entre les 2 bras et mortalité plus élevée pour les épidermoïdes recevant le sorafenib.

AG013736 (axitinib) : cibles VEGFR-1 -2 et -3, PDGFR, c-Kit ; phase II en cours

AMG 706 (motesanib) : cibles VEGFR-1 -2 et -3, PDGFR, c-Kit ; phase III (MONET 1 : première ligne en association avec paclitaxel et carboplatine) dans les CBNPC, arrêté pour excès d'hémoptysies dans les cancers épidermoïdes, et de décès dans le bras traitement

GW-786034 (pazopanib) : cible VEGFR-1-2-3, PDGFR, c-Kit ; voie orale ;
  phase I/II : bons résultats en situation néo-adjuvante ; toxicité : HTA, diarrhe, asthénie (Altorki, 2010)
  essais en cours en traitement adjuvant, associations avec chimiothérapies de 3ème génération, erlotinib dans les stades IV.

XL647 : tyrosine kinase inhibiteur ; anti VEGFR-2, EGFR, erbB2/HER2, EphB4 ; voie orale ; en étude de phase I
VEGF-trap : inhibiteur de VEGF A et B
Enzastaurine : inhibiteur de PKC-b

Médicaments avec mécanismes d'action non spécifiques portant sur l'angiogenèse
Carboxyamido-triazole : inhibiteur de la transduction calcium-dépendant ; effets secondaires : ataxie, nausées, vomissements ; 1 essai en cours

Médicaments bloquant la dégradation de la matrice extracellulaire (inhibiteurs des métallo-protéinases matricielles : MMPI)
Tous les essais de phase III se sont avérés négatifs
Marimastat (MMPI à large spectre) : essai en cours de 2ème ligne dans les cancers bronchiques à petites cellules répondeurs à la 1ère ligne ; effets secondaires musculo-squelettiques
COL-3
Néovastat (AE941) : essais en cours
Prinomastat (AG3340) (MMPI sélectif des MMP-2, -3, -9, -14) : essai en cours avec polychimiothérapie ; effets secondaires musculo-squelettiques
BAY12-9566 : essais actuellement arrêtés ; effets secondaires hépatique et plaquettes
BMS-275291 : essai en cours avec polychimiothérapie sur cancers bronchiques non petites cellules IIIB et IV

Agents anti-vasculaires (vascular disrupting agents : VDA)
Contrairement aux agents anti-angiogéniques qui empêchent la formation de néo-vaisseaux, ces molécules détruisent la vascularisation tumorale, réduisent le flux sanguin vers la tumeur et provoquent une nécrose des cellules tumorales.
On distingue 2 groupes de molécules
les inhibiteurs de la tubuline de la cellule endothéliale
  Combretastatine : essai de phase I ; effets secondaires : ataxie, syncope vagale, neuropathie motrice
  Endostatine : essai de phase I : réduction significative du flux sanguin de la tumeur
  ZD6126 : étude de phase I sur les tumeurs solides ; 80 mg/m² toutes les 2 à 3 semaines ; effets secondaires : douleurs abdominales, nausées, vomissements liés à la dose

flavonoïdes synthétiques induisant la production locale de cytokines comme le TNF-a
  vadimezan (ASA 404) (5,6-diméthylxanthénone-4-acetic acid ou DMXAA) : cible : apoptose des cellules endothéliales tumorales ; phase II ; CBNPC stades IIIb et IV ; pas de chimiothérapie préalable ; ASA404 + (carboplatine-paclitaxel) vs (carboplatine-paclitaxel) ; médiane de survie : combinaison 14 mois vs 8,8 mois avec traitement standard (McKeage, 2008) ; essai de phase III abandonné pour inefficacité.
association docetaxel-ASA 404 : abandonné pour inefficacité

Réf : Altorki N, Lane ME, Bauer T et al. Phase II proof of concept study of pazopanib monotherapy in treatment-naive patients with stage I.II resectable non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2010;28:3131-7 Brock CS, Lee SM. Anti-angiogenic strategies and vascular targeting in the treatment of lung cancer. Eur Respir J 2002;19:557-70 Goss GD, Arnold A, Shepherd FA, Dediu M, Ciuleanu T-E, Fenton D, Zukin M, Walde D, Laberge F, Vincent MD, Ellis PM, Laurie SA, Ding K, Frymire E, Gauthier I, Leighl NB, Ho C, Noble J, Lee CW, Seymour L. Randomized, Double-Blind Trial of Carboplatin and Paclitaxel With Either Daily Oral Cediranib or Placebo in Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer: NCIC Clinical Trials Group BR24 Study. J Clin Oncol 2010; 28:49-55 Gounant V, Milleron B, Assouad J, Gligorov J, Lavole A, Wislez M, Brian E, Bazelly B, Grunenwald D. Bevacizumab et actes invasifs : recommandations pratiques. Rev Mal Respir 2009;26:221-6 Hainsworth J, Herbst R. A phase III, multicenter, placebo-controlled, double-blind, randomized clinical trial to evaluate the efficacy of bevacizumab (Avastin) in combination with erlotinib (Tarceva) compared with erlotinib alone for treatment of advanced non-small-cell lung cancer after failure of standard first-line chemotherapy (beta). J Thorac Oncol 2008;3:S302 Herbst RS, Onn A, Sandler A. Angiogenesis and lung cancer. J Clin Oncol 2005;23:3243-56 Heymach JV, Johnson BE, Prager D, Csada E, Roubec J, Pesek M, Spásová I, Belani CP, Bodrogi I, Gadgeel S, Kennedy SJ, Hou J, Herbst RS. Randomized, placebo-controlled phase II study of vandetanib plus docetaxel in previously treated non small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2007;25:4270-7 Horn L, Sandler AB. Angiogenesis in the treatment of non-small cell lung cancer. Proc Am Thorac Soc 2009;6:206-17 Lee SM, Rudd R, Woll PJ et al. Randomized double-blind placebo-controlled trial of thalidomide in combination with gelcitabine and carboplatin in advandec non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2009;27:5248-54 Marco S, Tomasini P, Greillier L, Barlesi F. Traitements antiangiogéniques en oncologie thoracique : succès, échecs et perspectives. Rev Mal Respir 2011;28:1216-29 McKeage MJ, Von Pawel J, Reck M, Jameson MB, Rosenthal MA, Sullivan R, Gibbs D, Mainwaring PN, Serke M, Lafitte JJ, Chouaid C, Freitag L, Quoix E. Randomised phase II study of ASA404 combined with carboplatin and paclitaxel in previously untreated advanced non-small cell lung cancer. Br J Cancer 2008;99:2006-12 Natale RB, Bodkin D, Govindan R et al. Vandetanib versus gefitinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer: results from a two-part, double blind, randomized phase II study. J Clin Oncol 2009;27:2523-9 Novello S, Scagliotti GV, Rosell R et al. Phase II study of continuous daily sunitinib dosing in patients with previously treated advanced non-small cell lung cancer. Br J Cancer 2009;101:1543-8 Pérol M, Arpin D. Bevacizumab et cancer bronchique non à peites cellules : une nouvelle étape ? Rev Mal Respir 2009;26:125-38 Ranpura V, Hapani S, Wu S. Treatment-Related Mortality With Bevacizumab in Cancer Patients: A Meta-analysis. JAMA 2011;305:487-94 Reck M, von Pawel J, Zatloukal P et al. Phase III trial of cisplatin plus gemcitabine with either placebo or bevacizumab as first-line therapy for nonsquamous non-small-cell lung cancer: AVAil. J Clin Oncol 2009;27:1227-34 Sandler A, Gray R, Perry MC, Brahmer J, Schiller JH, Dowlati A, Lilenbaum R, Johnson DH. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2006;355:2542-50 Socinski MA, Novello S, Brahmer JR, Rosell R, Sanchez JM, Belani CP, Govindan R, Atkins JN, Gillenwater HH, Pallares C, Tye L, Selaru P, Chao RC, Scagliotti GV. Multicenter, phase II trial of sunitinib in previously treated, advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2008;26:650-6 Spigel DR, Hainsworth JD, Yardley DA et al. Tracheoesophageal fistula in patients with lung cancer treated with chemoradiation and bevacizumab. J Clin Oncol 2009;28:43-8

Cancers broncho-pulmonaires à petites cellules

Bevacizumab
  essai en cours en association séquentielle avec des sels de platine en première ligne
  association avec une radio-chimiothérapie : fistules oeso-trachéales (cf supra)
  essai en cours en situation de maintenance
  essai en cours en première ligne sur les formes disséminées

Thalidomide
  pas d'efficacité en association avec une chimiothérapie ; augmentation du risque thrombo-embolique

Vandetabib
  pas d'efficacité en situation de maintenance

Mésothéliome pleural

Bevacizumab
pas d'amélioration de la réponse en première ligne

Vatalanib : inefficace

Sunitinib : inefficace ; mauvaise tolérance

Sorafenib : peu d'efficacité

Cédiranib : peu d'efficacité

Pazopanib : en cours 'évaluation en monothérapie de 2ème ligne

Thalidomide : effet limité par la toxicité

Cancer bronchique : biothérapies

Conflits d’intérêts : les auteurs n’ont pas transmis de conflits d’intérêts concernant les données publiées dans ce texte.