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Angiogenèse

Créé le 24/03/2002 Auteur : A. Taytard, JM. Vernejoux (Mis à jour le 07/06/2012)
Révisé le 24/03/2009 M. Pérol  
     

L'angiogénèse est un processus qui aboutit à la formation de néo-vaisseaux ; elle favorise la survie des cellules tumorales, leur croissance, l'invasion et les métastases.

Détruire un seul vaisseau pulmonaire peut tuer des milliers de cellules tumorales (ex : embolisation des hépato-carcinomes).
2 raisons de cibler les vaisseaux tumoraux
détruire les vaisseaux existants (ciblage vasculaire)
prévenir le développement de néo-vaisseaux (anti-angiogenèse)

Il existe de nombreux facteurs angiogéniques : VEGF, bFGF (basic fibroblast growth factor), interleukine-8, PDGF (platelet derived growth factor), SDF-1 (facteur dérivé des cellules du stroma), transforming growth factor b (TGFb), bone morphogenic protein-9 (BMP-9).
Le VEGF est le facteur essentiel du processus d'angiogenèse tumorale. Il représente une famille d'au moins 5 isomolécules (A, B, C, D, E). Il existe 3 récepteurs du VEGF : VEGFR 1, 2, 3 exprimés par la cellule endothéliale et doués d'une activité tyrosine-kinase.
Le VEGF est exprimé dans 42 % à 75 % des cancers bronchiques non à petites cellules et l'augmentation de son expresssion est associée à un mauvais pronostic.
La plupart des traitements anti-angiogéniques ont donc pour cible la voie du VEGF, soit par inhibition directe du VEGF, soit par blocage du récepteur VEGFR, soit en bloquant la voie de la tyrosine-kinase (VEGFR-TKI).
On peut aussi cibler la vascularisation tumorale : ASA-404, thalidomide

Leurs effets secondaires les plus fréquents sont : hémorragies, hypertension artérielle, protéinurie, insuffisance rénale, micro-angiopathie thrombotique, fistule oeso-trachéale en cas d'association avec une chimio-radiothérapie thoracique (Spigel, 2009).

Cancers broncho-pulmonaires non à petites cellules

Médicaments provoquant une inhibition directe des cellules endothéliales
Thalidomide : cible : cellules endothéliales via TNF
a ; essais en association avec gemcitabine et carboplatine sur CBNPC phase IIIb et IV : pas d 'amélioration de la survie globale ; augmentation du risque thrombo-embolique (Lee, 2009)
Analogues de la thalidomide : lénalidomide, pomalidomide : pas de bénéfice de survie
Squalamine : action sur la migration-adhésion ; le développement semble avoir été arrêté
Autres agents en développement : AVE 8062, exherine, OXi 4503, dolastatine 10, auristatine

Médicaments bloquant les activateurs de l'angiogenèse
anticorps monoclonaux
Anticorps monoclonal humanisé anti-VEGFR (Bevacizumab : Avastin®)


IMC-1C11 : bloque l'interaction VEGFR-KDR (kinase-insert-domain-containing receptor) et inhibe la prolifération endothéliale induite par VEGFR ; phase I en cours

IMC-18F1 : dirigé contre les domaines extracellulaires de VEGFR-1 et VEGFR-2

Rh-endostatine (Endostar, YH 16) : réduit l'expresssion du VEGF ; un essai en cours en association avec carboplatine + paclitaxel

AVE0005 (Aflibercept) : récepteur soluble du VEGF ou "VEGF trap" ; phase III en cours (VITAL) : seconde ligne avec le docetaxel

inhibiteur de la tyrosine-kinase (inhibitions de récepteurs activés par blocage de leur activité tyrosine kinase)
SU5416 (semaxamib) : anticorps monoclonal à haute affinité, "humanisé" ; cible VEGFR-2 ; en essai de phase II, en association avec une chimiothérapie standard, dans les cancers bronchiques non à petites cellules ; activité possible sur les mésothéliomes ; effets secondaires : nausées, vomissements, oedème périorbitaire, céphalées légères ; état du développement dans les cancers bronchiques : inconnu

SU6668 : cibles VEGFR-2, FGFR, PDGFR ; effets secondaires : nausées, vomissements, fatigue, dyspnée ; état du développement dans les cancers bronchiques : inconnu

BIBF 1120 : cibles VEGFR, FGFR, PDGFR ; essais de phase III sur les tumeurs solides

SU11248 (sunitinib ; Sutent®) : cibles VEGFR-1 -2 et -3, PDGFR
a et b, c-Kit ; FLT-3 ; CSF-1R ; Ret ; voie orale
 
phase II de monothérapie dans les cancers bronchiques non à petites cellules en progression après 1 ou plusieurs chimiothérapies ; 50mg/j ; cycles de 6 semaines : 4 semaines de traitement suivies de 2 semaines d'arrêt ; 63 patients ; 7 réponses partielles (11 %) ; survie médiane sans progression : 12 semaines ; survie médiane globale : 23,4 semaines ; bien toléré ; toxicités grade 3-4 : fatigue, douleurs, dyspnée, nausées/vomissements (Socinski, 2008), HTA, hémorragies pulmonaires dans les CBNPC épidermoïdes (contre indication) ;
  essai de monothérapie sur récidive précoce après 1ère ligne de chimiothérapie de CBNPC stade IV : survie sans progression : 11.9 mois ; survie globale : 37.1 mois (Novello, 2009)
  traitement de maintenance chez des patients avec métastases cérébrales irradiées : pas d'efficacité
  essai phase III : association erlotinib (150 mg)-sunitinib (37.5 mg) ou placebo, en 2 ème ou 3 ème ligne chez des CBNPC récidivants ; pas d'amélioration de la survie globale (Scagliotti, 2012)

ZD6474 (vandetanib ; Zactima®) : cibles VEGFR-1, -2 et -3, EGFR, RET ; voie orale
  essai ZODIAC : phase II (100 ou 300 mg) en association avec docetaxel dans CBNPC stades IIIb et IV après échec d'une première ligne à base de platine ; 127 patients ; amélioration de la survie médiane sans progression : 18,7 semaines dans le groupe 100 mg, 17 semaines dans le groupe 300 mg et 12 semaines dans le groupe docetaxel seul ; pas de différence en durée de survie ; effets secondaires : diarrhée, fatigue, neutropénie, nausées (Heymach, 2007).
  essai ZEST : semble meilleur que gefitinib sur les patients avec CBNPC après échec d'une première ou deuxième ligne (Natale, 2009).
  essai ZEAL : association vandetanib-pemetrexed (seconde ligne chez des patients stades III et IV) : pas de différence avec pemetrexed seul
  essai ZEPHYR : randomisation vandetinib versus placebo : en cours
octobre 2009 : retrait des demandes d'autorisation (américaine et européenne) en association avec la chimiothérapie, pour absence de gain de survie

AZD2171 (cediranib ; Recentin®) : cible VEGFR-1 -2 -3, mais aussi c-KIT, PDGFR-
b ; voie orale
 
phase I en association avec carboplatine et paclitaxel ; AZD à 30 ou 45 mg/m2 ; carboplatine et paclitaxel pleines doses ; 20 malades avec CBNPC avancés ; réponse radiologique chez 9 patients ; toxicité plus élevée à 45 mg : fatigue, diarrhée, anorexie, hypertension, mucite, granulocytopénie
 
phase II-III du NCI Canada avec carboplatine et paclitaxel ± AZD (30 mg) en première ligne ; arrêté pour toxicité excessive dans le bras AZD (Goss, 2010) ; développement repris avec une dose de 20 mg.

PTK787, ZK-222584 (vatalanib) : cibles VEGFR-1 -2 et -3, PDGFR, c-Kit, c-Fms ; phase II dans le CBNPC en cours ; effets secondaires habituels : asthénie, nausées/vomissements, céphalées, HTA.

AEE-788 : cibles VEGFR-2, EGFR ; phase I en cours

BAY 43-9006 (sorafenib ; Nexavar®) : cibles c-RAF kinase, b-RAF kinase, VEGFR-1, -2 et -3, FLT-3, c-Kit, PDGFR
a/b, p38 ; double effet anti-tumoral et anti-angiogénique ; voie orale ;
 
phase II de monothérapie dans les CBNPC en rechute ou réfractaires ; 54 patients ; pas de réponse complète ou partielle ; quelques nécroses et cavitations tumorales observées ; survie médiane sans progression : 2,7 mois ; survie médiane globale : 6,7 mois ; effets secondaires les plus fréquents : diarrhée, réactions cutanées au niveau des mains et des pieds, fatigue, nausées, hypertension (Gatzmeier, 2006).
 
phase III (ESCAPE) de carboplatine + paclitaxel ± sorafenib arrêté prématurément pour absence de différence entre les 2 bras et mortalité plus élevée pour les épidermoïdes recevant le sorafenib.
 
essais en association avec géfitinib, erlotinib : aucune amélioration du taux de réponse ; plus de toxicités.

AG013736 (axitinib) : cibles VEGFR-1 -2 et -3, PDGFR, c-Kit ; axitinib + gemcitabine/cisplatine (Agile 1031 : phase III sur les CBNPC) ; cisplatine/pemetrexed ± axitinib (Agile 1039 : première ligne phase II sur les cancers non-épidermoïdes)

AMG 706 (motesanib) : cibles VEGFR-1 -2 et -3, PDGFR, c-Kit, RET ; phase III (MONET 1 : première ligne en association avec paclitaxel et carboplatine) dans les CBNPC, arrêté pour excès d'hémoptysies dans les cancers épidermoïdes, et de décès dans le bras traitement ; reprise de l'essai en excluant ces cancers, efficacité similaire au bevacizumab dans cette association.

GW-786034 (pazopanib) : cible VEGFR-1-2-3, PDGFR, c-Kit ; voie orale ;
 
phase I/II : bons résultats en situation néo-adjuvante ; toxicité : HTA, diarrhe, asthénie (Altorki, 2010)
  essais en cours en traitement adjuvant (IFCT 0703), associations avec chimiothérapies de 3ème génération, erlotinib dans les stades IV.

XL647 : tyrosine kinase inhibiteur ; anti VEGFR-2, EGFR, erbB2/HER2, EphB4 ; voie orale ; en étude de phase I
Enzastaurine : inhibiteur de PKC-b
autres agents en cours d'essais : E7080, KRN951, ABT-869, BMS-690514, CP-547, OSI-930

Médicaments avec mécanismes d'action non spécifiques portant sur l'angiogenèse
Carboxyamido-triazole : inhibiteur de la transduction calcium-dépendant ; effets secondaires : ataxie, nausées, vomissements ; 1 essai en cours

Médicaments bloquant la dégradation de la matrice extracellulaire (inhibiteurs des métallo-protéinases matricielles : MMPI)
Tous les essais de phase III se sont avérés négatifs
Marimastat (MMPI à large spectre) : essai en cours de 2ème ligne dans les cancers bronchiques à petites cellules répondeurs à la 1ère ligne ; effets secondaires musculo-squelettiques
COL-3
Néovastat (AE941) : essais en cours
Prinomastat (AG3340) (MMPI sélectif des MMP-2, -3, -9, -14) : essai en cours avec polychimiothérapie ; effets secondaires musculo-squelettiques
BAY12-9566 : essais actuellement arrêtés ; effets secondaires hépatique et plaquettes
BMS-275291 : essai en cours avec polychimiothérapie sur cancers bronchiques non petites cellules IIIB et IV

Agents anti-vasculaires (vascular disrupting agents : VDA)
Contrairement aux agents anti-angiogéniques qui empêchent la formation de néo-vaisseaux, ces molécules détruisent la vascularisation tumorale, réduisent le flux sanguin vers la tumeur et provoquent une nécrose des cellules tumorales.
On distingue 2 groupes de molécules
les inhibiteurs de la tubuline de la cellule endothéliale
  Combretastatine : essai de phase I ; effets secondaires : ataxie, syncope vagale, neuropathie motrice
 
Endostatine : essai de phase I : réduction significative du flux sanguin de la tumeur
  ZD6126 : étude de phase I sur les tumeurs solides ; 80 mg/m2 toutes les 2 à 3 semaines ; effets secondaires : douleurs abdominales, nausées, vomissements liés à la dose

flavonoïdes synthétiques induisant la production locale de cytokines comme le TNF-a
  vadimezan (ASA 404) (5,6-diméthylxanthénone-4-acetic acid ou DMXAA) : cible : apoptose des cellules endothéliales tumorales ; phase II ; CBNPC stades IIIb et IV ; pas de chimiothérapie préalable ; ASA404 + (carboplatine-paclitaxel) vs (carboplatine-paclitaxel) (ATTRACT-1) ; médiane de survie : combinaison 14 mois vs 8,8 mois avec traitement standard (McKeage, 2008) ; essai de phase III abandonné pour inefficacité.
association docetaxel-ASA 404 : abandonné pour inefficacité
  autres agents : LM985

Réf :
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Cancers broncho-pulmonaires à petites cellules

Bevacizumab
  essai en cours en association séquentielle avec des sels de platine en première ligne
  association avec une radio-chimiothérapie : fistules oeso-trachéales (cf supra)
  essai en cours en situation de maintenance
  essai en cours en première ligne sur les formes disséminées

Thalidomide
  pas d'efficacité en association avec une chimiothérapie ; augmentation du risque thrombo-embolique

Vandetabib
  pas d'efficacité en situation de maintenance

Mésothéliome pleural

Bevacizumab
pas d'amélioration de la réponse en première ligne

Vatalanib : inefficace

Sunitinib : inefficace ; mauvaise tolérance

Sorafenib : peu d'efficacité

Cédiranib : peu d'efficacité

Pazopanib : en cours 'évaluation en monothérapie de 2ème ligne

Thalidomide : effet limité par la toxicité

Cancer bronchique : biothérapies

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