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Article commenté par : Équipe de Respir

Reck M, von Pawel J, Zatloukal P, Ramlau R, Gorbounova V, Hirsh V, Leighl N, Mezger J, Archer V, Moore N, Manegold C. Phase III trial of cisplatin plus gemcitabin with either placebo or bevacizumab as first-line therapy for nonsquamous non–small-cell lung cancer: AVAIL. J Clin Oncol 2009;27:1227-1234

Objectif
Evaluer l’intérêt du bévacizumab (B) à 2 niveaux de doses versus placebo (P) en association avec cisplatine – gemcitabine (CDDP-G) en première ligne de cancer bronchique non à petites cellules (CNPC).
Objectif principal : survie sans progression hors stratification.
Objectifs secondaires : réponse, durée de la réponse, et survie globale.

Méthode
Etude de phase III multicentrique.
Critères d’inclusion : âge : 18 ans ou plus ; CNPC non épidermoïde stade IIIB–IV cyto ou histologiquement prouvé jamais traité ou rechute après chirurgie ; PS : 0-1 ; biologie adéquate.
Critères de non-inclusion : métastases cérébrales, antécédent d’hémoptysie, de saignement ou de thrombose, traitement anticoagulant ou anti-agrégant en cours à l’inclusion, tumeur à proximité des gros vaisseaux, HTA non contrôlée, ulcère non contrôlé.
Randomisation centralisée en 4 bras en double aveugle pour le produit mais pas pour le dosage :
- 2 bras (CDDP – G) avec P (7.5 mg/kg ou 15 mg/kg) : CDDP 80 mg/m² J1 + G 1250 mg/m² J1-8 ; intercure : 3 semaines ; maximum : 6 cycles ;
- 2 bras (CDDP – G) identiques aux précédents mais avec B (7.5 mg/kg ou 15 mg/kg) ;
Critères de randomisation : région, stade IIIB vs IV vs rechute, PS 0 vs 1, sexe.
Pas de cross over de P vers B. Possibilité de poursuivre B ou P en maintenance après 6 cycles en cas de réponse ou de stabilité, jusqu’à progression.
Evaluation : tous les 3 cycles (9 semaines) durant l’étude.
Analyse statistique : en intention de traiter ; changement d’objectif principal après publication de l’article de Sandler (la survie globale est remplacée par la survie sans progression) ; changement de design de l’étude qui passe de 4 bras à 3 bras (B 7.5 mg/kg vs B 15 mg/kg vs P) ; calcul de la taille de l’échantillon fait pour mettre en évidence une différence de SSP et de survie globale mais analyse effectuée après l’obtention du nombre de décès pour la SSP seulement

Résultats
1043 patients (327 CDDP-G + P ; 330 CDDP-G + B 7.5 mg/kg ; 329 CDDP-G + B 15 mg/kg) inclus entre février 2005 et août 2006 dans 150 centres de 20 pays ; âge médian : 58 ans (29% de 65 ans et plus), hommes : 63%, stade IV : 77%, rechute : 7% ; PS1 = 60% ; diagnostic histologique : 70% ; ADK : 83% et grandes cellules : 10%.
Nombre médian de cycle : 5 ; 42% des patients en maintenance avec B entre 7 et 10 cycles.
Amélioration de la survie sans progression dans les bras B vs P : HR = 0,75 (p = 0,003) correspondant à une médiane de 6,7 mois dans le bras B contre 6,1 mois dans le bras P.
Augmentation du taux de RO : P : 20,1%, B 7,5 = 34,1% (p < 0,0001), B 15 = 30,4% (p = 0,0023).
Augmentation de la durée de réponse P : 4,1 mois, B 7,5 et B 15 : 6,1 mois.
Survie globale non analysée car suivi insuffisant.
Tolérance : 75% des patients avec au moins un EIG de grade ≥ 3 quel que soit le bras ; taux d’arrêt de traitement pour toxicité (P/B 7,5/B15) : 23/26/30%
HR pour la survie sans progression selon le sous-groupe en faveur de B :
- quel que soit le dosage : adénocarcinome, stade IIIB, ancien fumeur, amaigrissement ≤ 5%,
- B 7,5 seulement : sexe masculin, caucasien,
- B 15 seulement : sexe féminin.

Conclusion
L’association de B (7,5 ou 15 mg/kg) à une chimiothérapie par CDDP–G améliore significativement la survie sans progression et le taux de réponse objective. B en association avec une chimiothérapie à base de sel de platine apporte un bénéfice clinique pour les patients avec un CNPC avancé non-épidermoïde éligible pour le B.

NDLR (Web'RCP 19.03.2009)

Validité interne
- Nécessité d’une lésion mesurable non précisée  facteur limitant l’évaluation de la réponse et de la survie sans progression ?

Validité externe
- Taux de réponse du bras CDDP-G + placebo : le plus bas constaté parmi les publications ; taux de réponse du bras CDDP+B (7,5 ou 15) inférieur au taux de réponse obtenu dans des phases 3 antérieures avec CDDP-G seul (cf. figure ci-dessous).

- Discordance des résultats de l’analyse en sous-groupe des HR de décès avec l’étude de Sandler A. (N Engl J Med, 2006) laquelle montre une diminution du risque de décès en particulier dans le sous-groupe « sexe masculin » alors que l’étude de Reck montre pour la même dose de B 15, une diminution du risque de décès dans le sous-groupe « sexe féminin ».

- Taux de réponse et survie sans progression comparables pour les bras expérimentaux avec l’étude de Sandler A. mais différentiel de survie sans progression surprenant  entre les bras placebo : biais d’analyse de la réponse radiologique ?

Pertinence clinique

- Toxicité contrôlée par la sélection des patients  applicabilité en pratique quotidienne ?





Mot-clés : cancer, non, petites, cellules, chimiotherapie, gemcitabine, biotherapie, bevacizumab, traitement, survie, cisplatine, avastin, therapies ciblees

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