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Article commenté par : Équipe de Respir

Pirker R, Pereira JR, Szczesna A, von Pawel J, Krzakowski M, Ramlau R, Vynnychenko I, Park K, Yu CT, Ganul V, Roh JK, Bajetta E, O'Byrne K, de Marinis F, Eberhardt W, Goddemeier T, Emig M, Gatzemeier U on behalf of the FLEX Study Team. Cetuximab plus chemotherapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer (FLEX): an open-label randomised phase III trial. Lancet 2009;373:1525-31

Objectif
Comparer l’efficacité de l’association d’une chimiothérapie (CT) et de cetuximab (Cmab) par rapport à la chimiothérapie seule en traitement de première ligne pour des patients ayant un cancer bronchique non à petites cellules (CNPC) avancé surexprimant le récepteur à l’EGF.
Objectif principal : survie globale.
Objectifs secondaires : survie sans progression, taux de réponse objective (RO), qualité de vie et toxicité.

Méthode
Etude de phase III multicentrique (155 centres), internationale, ouverte.
Randomisation stratifiée sur le score ECOG (0-1 vs 2), le stade tumoral (IIIB avec pleurésie vs IV).
Critères d’inclusion : âge de 18 ans et +, PS 0-2, CNPC stade IIIB (pleurésie) ou IV, EGFR positif en IHC, biologie adéquate.
Critères de non-inclusion : métastases cérébrales connues, traitement antérieur par anti-EGFR ou anticorps monoclonaux, chirurgie dans les 4 semaines précédentes ou radiothérapie dans les 12 semaines précédentes, neuropathie périphérique de grade 2 et plus, grossesse, infection active.
Traitement : CDDP : 80 mg/m² IV J1-21, Vinorelbine (V) : 25 mg/m² IV J1-8, Cetuximab (Cmab) : 400 mg/m² en 2h à J1 et 250 mg/m² en 1h J8-15 avant la perfusion de chimiothérapie ; maximum : 6 cycles. Poursuite du Cetuximab en maintenance jusqu’à progression.
Evaluation toutes les 6 semaines entre la randomisation et la progression.
Evaluation de la qualité de vie par les questionnaires EORTC QLQ-C30 et QLQ-LC13.
Analyse statistique : analyse en intention de traiter ; effectif (1100 patients) calculé pour démontrer une augmentation de survie globale de 8 à 10 mois dans le bras expérimental.

Résultats
1125 patients randomisés (557 dans le bras CDDP-V-Cmab ; 568 dans le bras CDDP-V) entre octobre 2004 et janvier 2006 ; âge moyen : 60 ans ; hommes : 70 % ; asiatiques : 11 % ; PS 0-1 : 82 % ; stade IV : 94 % ; ADK/EPI : 47/33 % ; non-fumeurs : 22 %.
Nombre médian de cycles : 4 ; durée médiane de CT : 14 semaines ; durée médiane du Cmab : 18 semaines.
Traitement de 2ème ligne (CT-Cmab vs CT seule) : inhibiteurs de tyrosine-kinase : 17 % vs 27 % ; autre CT : 43 % vs 40 % ; radiothérapie : 21 % vs 23 %. Plus de patients dans le bras CT seule ont interrompu l’étude pour un autre traitement anticancéreux sans preuve documentée de progression ou de toxicité (7 vs 3 %).
Suivi médian : 23,8 mois.
Survie médiane (CT-Cmab vs CT seule) : 11,3 vs 10,1 mois (HR : 0,87 ; IC 95 % : 0,762-0,996 ; p = 0,044).
Survie à 1 an (CT-Cmab vs CT seule) : 47 % vs 42 %.
Analyse en sous-groupe : bras Cmab prédictif de survie dans le sous-groupe âge < 65 ans (HR =  0,85 ; IC 95 % : 0,72-0,99), femme (HR = 0,73 ; IC 95 % : 0,57-0,95), race blanche (HR = 0,80 ; IC 95 % : 0,69-0,93), stade IV (HR = 0,86 ; IC 95 % : 0,75-0,99).
RO (CT-Cmab vs CT seule) : 36 % vs 29 % (p = 0,01).
Survie médiane sans progression : 4,8 mois dans les 2 groupes (avec plus de patients censurés dans le groupe CT seule que dans le groupe CT-Cmab – 24 % vs 18 %).
Temps jusqu’à échec du traitement (CT-Cmab vs CT seule) : 4,2 vs 3,7 mois (p = 0,015).
Modèle de régression de Cox : facteurs pronostiques favorables : sexe féminin, performans status, histologie adénocarcinomateuse, non-fumeurs.
Patients asiatiques : plus d’utilisation d’inhibiteurs de la tyrosine-kinase après la 1ère ligne (61 % vs 17 %)  et meilleure survie que pour les patients de race blanche (19,5 vs 9,6 mois).
Pas de différence de qualité de vie entre les 2 bras mais mauvais retour des questionnaires.
Toxicité grade 3-4 : plus importante dans le bras CT-Cmab pour réactions acnéiformes (10 % vs < 1 %), diarrhée (5 % vs 2 %), réactions  lors des perfusions (4 % vs < 1 %), leucopénie (25 % vs 19 %), neutropénie fébrile (22 % vs 15 %).

Conclusion
L’adjonction de cétuximab à une chimiothérapie à base de sel de platine représente une nouvelle option thérapeutique pour les patients ayant un CNPC avancé.

NDLR (Web’RCP 28.05.2009)

Méthode
- Etude ouverte risque de biais d’analyse du taux de réponse et de la survie sans progression (pas de panel de relecture radiologique), de la toxicité.
- Pas de données sur le statut KRAS de la population étudiée.

Résultats

1. Validité interne
-  Impact de la thérapeutique de 1ère ligne sur l’allongement de la survie globale en l’absence d’allongement de la survie sans progression ? Rôle d’un déséquilibre des décès toxiques (non précisés dans la description des toxicités mais décès plus nombreux durant le suivi dans le bras CT-Cmab) ?
- Biais des résultats, malgré la randomisation initiale, lié à :
  excès de progression et de décès dans le bras CT-Cmab durant la phase de suivi ;
  3 patients ré-inclus dans l’analyse de toxicité du bras CT seule parmi les 9 patients exclus de cette analyse car randomisés mais non traités ;
   69 % des patients ont arrêté l’étude pour progression dans le bras CT-Cmab vs 62 % dans le bras CT seule ;
   2 fois plus de patients avec un autre traitement dans le bras CT seule.
- 2 fois plus de sortie d’étude sans preuve documentée de progression ou de toxicité plus fréquente dans le bras CT seule intérêt d’une analyse de survie de ce sous-groupe ?

2. Validité externe
-  Pas de démonstration de l’intérêt de la sélection sur l’IHC EGFR car pas d’analyse de la population des sujets sélectionnés mais non inclus.
- Taux de réponse et survie globale du bras témoin comparables à ceux trouvés dans les phases III antérieures (cf. graphiques ci-dessous).
- Résultats chiffrés de l’analyse multi-variée selon le modèle de Cox non précisés.

3. Pertinence clinique
Biais de sélection des patients, absence de données sur le statut KRAS et biais de résultats applicabilité en pratique quotidienne ?


A consulter :

- Georgoulias V et al. Vinorelbine plus cisplatin versus docetaxel plus gemcitabine in advanced non-small-cell lung cancer: a phase III randomized trial.  J Clin Oncol 2005;23:2937-45.
http://www.respir.com/doc/abonne/bibliographie/default.asp?Abstract=Georgoulias2005_1
- Fossella F et al. Randomized, multinational, phase III study of docetaxel plus platinum combinations versus vinorelbine plus cisplatin for advanced non-small-cell lung cancer: the TAX 326 study group.  J Clin Oncol 2003;16:3016-24.
http://www.respir.com/doc/abonne/bibliographie/default.asp?Abstract=Fossella2003_1
- Scagliotti GV et al. Phase III randomized trial comparing three platinum-based doublets in advanced non-small-cell lung cancer.  J Clin Oncol 2002;20:4285-91.
http://www.respir.com/doc/abonne/bibliographie/default.asp?Abstract=Scagliotti2002_1
- Kelly K et al. Randomized phase III trial of paclitaxel plus carboplatin versus vinorelbine plus cispl

Mot-clés : cetuximab, cancers bronchiques non a petites cellules, cbnpc, broncho-pulmonaires, pulmonaires, traitement, chimiotherapie, biotherapies, therapies cibleees, erbitux

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